Estudio de dosis única y múltiple ascendente de AMG 133 en participantes con obesidad

Criterios de inclusión:

• El participante ha dado su consentimiento informado antes de iniciar cualquier actividad/procedimiento específico del estudio.
• Edad ≥ 18 años a ≤ 65 años, al momento de firmar el consentimiento informado.
• Excepto por la obesidad, por lo demás saludable según lo determine el investigador o la persona médicamente calificada designada en base a una evaluación médica que incluya historial médico, examen físico, pruebas de laboratorio y ECG el día -2 (cohortes 1-6, cohorte 11-13) o el día - 1 (cohortes 7-10) y tamizaje.
• Índice de masa corporal entre ≥ 30,0 kg/m^2 y ≤ 40,0 kg/m^2.
• Tener un peso corporal estable (< 5 kg de cambio autoinformado durante las 8 semanas anteriores) antes de la selección.
• Disposición a mantener el régimen alimentario general y de actividad física vigente, excepto la actividad física en las 72 horas previas a cada toma de muestra de sangre para análisis de laboratorio clínico, que no debe ser extenuante.

• Las hembras deben tener potencial no reproductivo.

  • Posmenopáusica definida como:

• Edad de ≥ 55 años sin menstruación durante al menos 12 meses; O

• Edad < 55 años sin menstruación durante al menos 12 meses Y con un nivel de hormona estimulante del folículo > 40 UI/L o según la definición de "rango posmenopáusico" del laboratorio involucrado; O

  • Historia de histerectomía; O
  • Antecedentes de ovariectomía bilateral.
• Solo para pacientes en las cohortes 7-10, los participantes deben tener un dispositivo de teléfono inteligente con la capacidad de descargar aplicaciones u otras herramientas digitales requeridas para esta cohorte.

Criterio de exclusión:

• Antecedentes o evidencia clínica de diabetes mellitus, incluida hemoglobina A1c (HbA1c) > 6,5 % y/o glucosa en ayunas ≥ 125 mg/dl (6,9 mmol/L) en la selección.
• Triglicéridos ≥ 5,65 mmol/L (es decir, 500 mg/dL) en la selección.
• Detección de calcitonina ≥ 50 ng/L.
• Enzimas hepáticas aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT), fosfatasa alcalina o niveles de bilirrubina total > 1,5 veces el límite superior normal (LSN) en la selección. Si la ALT es > 1,5 x el ULN en la selección Y los niveles de AST, fosfatasa alcalina y bilirrubina total están dentro de los límites normales, entonces el participante puede ser elegible para la inscripción después de una discusión con el monitor médico.
• Antecedentes o evidencia clínica de diátesis hemorrágica o cualquier trastorno de la coagulación, incluido el tiempo de protrombina (PT), el tiempo de tromboplastina parcial activada (PTT), el índice internacional normalizado (INR) o el recuento de plaquetas fuera del rango de referencia normal del laboratorio en la selección. Si un solo valor (PT, PTT, INR o recuento de plaquetas) está fuera del rango de referencia normal en la selección y el participante no tiene evidencia de ningún otro trastorno hemorrágico o de coagulación, entonces el participante puede ser elegible para la inscripción después de una discusión con el monitor médico.
• Antecedentes de anomalía gastrointestinal que podría afectar la motilidad gastrointestinal (incluida la resección del intestino delgado o del colon, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad del intestino irritable y cáncer de colon o del tracto gastrointestinal).
• Participantes con antecedentes familiares o personales de carcinoma medular de tiroides o neoplasia endocrina múltiple tipo 2 o antecedentes personales de carcinoma medular de tiroides no familiar.
• Participantes con antecedentes de pancreatitis crónica confirmada o pancreatitis aguda idiopática.
• Participantes con antecedentes de enfermedad de la vesícula biliar (es decir, colelitiasis o colecistitis) no tratados con colecistectomía.
• Hipotiroidismo/hipertiroidismo no tratado o no controlado definido como hormona estimulante de la tiroides > 6 mIU/L o
• Un intervalo QT corregido (QTc) en la selección de > 450 ms en hombres o > 470 ms en mujeres o antecedentes de síndrome de QT largo.
• Participantes con antecedentes de insuficiencia renal o enfermedad renal y/o tasa de filtración glomerular estimada ≤ 60 ml/min/1,73 m ^ 2.
• Obesidad inducida por otros trastornos endocrinológicos (p. ej., síndrome de Cushing).
• Tratamiento quirúrgico previo para la obesidad (excluida la liposucción si se realizó > 1 año antes del ingreso al estudio) y/o participantes con tratamiento endoscópico reciente (dentro de los 6 meses) o planificado para la obesidad.
• Antecedentes de trastorno depresivo mayor.
• Antecedentes de otros trastornos psiquiátricos graves, por ejemplo, esquizofrenia, trastorno bipolar.
• Cualquier historia de por vida de un intento de suicidio o de cualquier comportamiento suicida.
• Cirugía programada para el período de duración del estudio, excepto procedimientos quirúrgicos menores, a criterio del investigador.
• Resultados positivos para anticuerpos del virus de la inmunodeficiencia humana, antígeno de superficie de la hepatitis B, anticuerpo central de la hepatitis B o ARN del virus de la hepatitis C. Para la hepatitis C, la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C se realiza en el momento de la detección, seguida del ARN del virus de la hepatitis C por reacción en cadena de la polimerasa si el anticuerpo contra la hepatitis C es positivo.
• Presión arterial sistólica ≥ 150 mm Hg o presión arterial diastólica ≥ 90 mm Hg en la selección o en el día -2. Para cada visita, si la presión arterial inicial es elevada, la lectura se puede repetir una vez al menos 15 minutos después y se puede usar la más baja de las 2 lecturas.
• Historial de malignidad de cualquier tipo, que no sea cáncer de cuello uterino in situ o cánceres de piel no melanomatosos extirpados quirúrgicamente que ocurran más de 5 años antes de la aleatorización.

• Se excluye el uso de los siguientes agentes a menos que haya una consulta previa entre el investigador y el monitor médico de Amgen:

  • Medicamentos recetados y de venta libre dentro de los 14 días o 5 semividas, lo que sea más largo, antes de la primera dosis del producto en investigación, con excepción de la terapia de reemplazo hormonal (p. ej., estrógeno, tiroides).
  • Todos los medicamentos a base de hierbas, vitaminas y suplementos dentro de los 30 días antes de recibir la primera dosis del producto en investigación.
  • Las excepciones deben ser revisadas y aprobadas por el investigador y el monitor médico de Amgen. Se requiere la documentación escrita de esta revisión y el reconocimiento de Amgen para la participación de los participantes.
• Tratamiento actual o anterior con medicamentos que pueden causar un aumento o una pérdida de peso significativos, dentro de los 3 meses anteriores a la selección, incluidos los corticosteroides sistémicos (excepto para un curso corto de tratamiento, es decir, de 7 a 10 días), antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos atípicos y estabilizadores del estado de ánimo. (p. ej., imipramina, amitriptilina, mirtazapina, paroxetina, fenelzina, clorpromazina, tioridazina, clozapina, olanzapina, ácido valproico y sus derivados y litio).
• Participación actual (o dentro de los últimos 3 meses) en un programa de reducción de peso organizado o actualmente usando o usando dentro de los 3 meses antes de la selección: pramlintida, sibutramina, orlistat, zonisamida, topiramato, fentermina, naltrexona, bupropión, lorcaserina, metformina o cualquier GLP Agonistas -1R (ya sea por prescripción médica o como parte de un estudio clínico).
• Exposición previa a AMG 133 o AMG 598 o recibir tratamiento actualmente en otro dispositivo de investigación o estudio de fármacos, o menos de 5 vidas medias desde que finalizó el tratamiento en otro dispositivo de investigación o estudio de fármacos. Se excluyen otros procedimientos de investigación durante la participación en este estudio.
• Participantes femeninas con una prueba de embarazo positiva evaluada en la selección y/o el día -2 mediante una prueba de embarazo en suero y/o una prueba de embarazo en orina) o participantes femeninas que están amamantando o planean quedar embarazadas o amamantar durante el tratamiento y durante 5 meses adicionales después la última dosis de AMG 133.
• Participantes masculinos con una pareja femenina en edad fértil que no están dispuestos a practicar la abstinencia sexual (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar un método anticonceptivo aceptable durante el tratamiento y durante 5 meses adicionales después de la última dosis de AMG 133.
• Participantes masculinos que no desean abstenerse de donar esperma durante el tratamiento y durante 5 meses adicionales después de la última dosis de AMG 133.
• El participante tiene sensibilidad conocida a AMG 133 o componentes del mismo o antecedentes de alergia a medicamentos u otra alergia que, en opinión del investigador o monitor médico (si corresponde), contraindica su participación.
• El participante tiene una sensibilidad conocida a los agonistas de GLP-1R.
• El participante tiene sensibilidad conocida a los productos derivados de mamíferos.
• El participante tiene alergia o sensibilidad conocida al paracetamol.
• El participante no quiere o no puede limitar el consumo de alcohol durante el transcurso del estudio. El alcohol está prohibido 48 horas antes del día -2 y está limitado a no más de 2 tragos por día para hombres y 1 trago por día para mujeres durante la duración del estudio (1 trago equivale a 12 onzas de cerveza regular, 8 a 9 onzas de licor de malta, 5 onzas de vino o 1,5 onzas de licor destilado de 80 grados).
• El participante usa productos que contienen nicotina o tabaco (incluidos, entre otros, rapé, tabaco para mascar, cigarros, cigarrillos, cigarrillos electrónicos, pipas o parches de nicotina) dentro de los 6 meses anteriores a la evaluación. El participante no quiere o no puede abstenerse de la nicotina o el tabaco, cigarros, cigarrillos, pipas o parches de nicotina durante el curso del estudio.
• El participante da positivo en la prueba de alcohol y/o drogas de abuso en la selección.
• Antecedentes de abuso de sustancias (es decir, alcohol, drogas lícitas o ilícitas) dentro de los 12 meses anteriores a la selección.
• El participante no está dispuesto a abstenerse de realizar ejercicios extenuantes (p. ej., levantamiento de objetos pesados, entrenamiento con pesas y ejercicios aeróbicos) durante 72 horas antes de cada extracción de sangre para pruebas de laboratorio clínico.
• El participante ha donado o perdido ≥ 500 ml de sangre o plasma dentro de los 60 días del día -2.
• Es probable que el participante no esté disponible para completar todas las visitas o procedimientos del estudio requeridos por el protocolo y/o para cumplir con todos los procedimientos del estudio requeridos según el leal saber y entender del participante y del investigador.
• Historial o evidencia de cualquier otro trastorno, afección o enfermedad clínicamente significativos (con la excepción de los descritos anteriormente) que, en opinión del investigador o del médico de Amgen, si se le consultara, representaría un riesgo para la seguridad del participante o interferiría con la evaluación del estudio. , procedimientos o finalización.
• Para los participantes en las cohortes 7-10 y las cohortes 12-13 únicamente, la puntuación del Cuestionario de Salud del Paciente-9 (PHQ-9) de ≥ 10 hasta el día 1.
• Solo para los participantes en las cohortes 7-10 y 12-13, cualquier ideación suicida identificada mediante la aprobación de (respondió afirmativamente) cualquiera de los elementos numerados del 1 al 5 en la Escala de calificación de la gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS) hasta el día 1 .
• Solo para los participantes de las cohortes 7-10 y 12-13, el participante tiene presión arterial sistólica ≥ 150 mm Hg o presión arterial diastólica ≥ 95 mm Hg el día 1. Para cada visita, si la presión arterial inicial es elevada, la lectura se puede repetir una vez al menos 15 minutos después y se puede usar la más baja de las 2 lecturas.
• Solo para participantes en las cohortes 7-10 y 12-13, un QTc de > 450 ms en hombres o > 470 ms en mujeres hasta el día 1.