N-乙酰半胱氨酸抗氧化治疗 1 型神经纤维瘤病患儿的学习和运动行为 (NF1NAC)

本申请的目的是获取 NF1 儿童抗氧化治疗可能带来的临床益处的信息，并开发和评估与 NF1 的存在、症状严重程度和抗氧化治疗反应相关的定量脑部和血液生物标志物。 临床上，50% 的 NF1 儿童在学校表现不佳或失败 [1]。 这经常导致受教育程度下降和成年后的机会减少。 重要的第一步是在 NF1 儿童中使用 PANESS 量表和经颅磁刺激 (TMS) 诱发的短间歇皮质抑制 (rSICI) 进行初步工作。 研究人员建议发展和扩展我们对 NF1 相关运动和学习行为的理解，以响应 NAC 的抗氧化治疗。 本研究的目的是 1) 在这项双盲安慰剂对照研究中评估 NAC 的耐受性、安全性和临床益处； 2) 评估基线和治疗后的运动功能 (PANESS) 和生理学 (TMS) 生物标志物； 3) 量化基线和治疗后的代谢组学概况。 研究人员建议研究 20 名 NF1 儿童，年龄在 8-16 岁，在基线时和完成 8 周的 NAC 治疗后。

NAC 疗法如果成功，有望改善这些参数。 试验终点是：行为是否有所改善？ 运动功能是否改善？ 是否有 TMS 生物标志物反映 NF1 的存在和对 NAC 治疗的反应？ 是否有反映 NF1 的存在和对治疗的反应的代谢组学措施？ 研究人员假设存在预测措施，并且可以用作申请资金的基础，以进行涉及生物标志物和临床结果的更大规模、更明确的安慰剂对照试验。 研究人员认为，这项工作有可能为未来使用相关生物标志物进行 NF1 和其他生物学相似病症的治疗和结果研究奠定基础，统称为“RASopathies”（由于涉及 RAS 蛋白家族）和最终基于疾病病理生理学指导开发更有效的治疗方法。

具体目标

本研究涉及以下目标：

具体目标 1：研究的主要结果 在患有 NF1 的儿童和青少年中，描述 20 名患有 NF1 的儿童和青少年接受 8 周 N-乙酰半胱氨酸 (NAC) 治疗后的行为和运动效果。 研究人员将在这项双盲交叉安慰剂对照研究中评估 NAC 的耐受性、安全性和临床益处。 目标 1.1：使用细微体征的身体和神经检查 (PANESS) 表征 NAC 治疗对 NF1 儿童运动功能的影响。 这是一个经过验证的量表，始终证明患有 ADHD 的儿童存在明显的损伤，初步数据表明，与年龄匹配的健康对照相比，患有 NF1 的儿童可能会出现更严重的问题（来自 CCHMC 的未发表数据）。 研究人员假设，用 PANESS 量表评定的运动功能评分在 NAC 治疗后会有所改善。 目标 1.2：表征 NAC 治疗对 NF1 儿童 ADHD 症状的影响。 研究人员假设，用基于杜保罗社会医学诊断和统计手册文凭 (DSM-5) 的临床评定量表评定的 ADHD 注意力和多动/冲动症状在 NAC 治疗后会得到改善。

具体目标 2：实验目标 #1 在同一个队列中，研究人员将确定 NF1 中神经发育负担的潜在新型生物标志物。 目标 2.1：使用经颅磁刺激 (TMS) 作为 NF1 的可能疾病生物标志物描述运动系统的功能和生理学。 我们 NF1 人群的初步测量也显示出与 ADHD 中已确定的发现相似的异常情况。 研究人员假设，使用 TMS 测量值，NF1 儿童的运动皮层抑制明显减少，并且这些测量值将在 NAC 治疗后得到改善（“正常化”）。 研究人员将与辛辛那提儿童医院年龄匹配的健康对照组进行比较。 目标 2.2：研究人员建议评估自分泌运动因子作为 NF1 参与者少突胶质细胞功能障碍的候选生物标志物。 来自健康对照和 NF1 患者血清样本的生物标志物发现分析的初步数据显示，与年龄/性别匹配的健康对照相比，溶血磷脂酰胆碱 (LPC) 耗尽。 在基因表达分析中，与正常神经雪旺细胞相比，神经纤维瘤雪旺细胞中的自分泌运动因子升高了 4 倍。 研究人员将从参与者那里收集血清和血浆，以评估 NAC 治疗前后的自分泌运动因子/LPC 轴。 研究人员假设自分泌轴异常将成为我们 NF1 人群抗氧化治疗反应的生物标志物。

具体目标 3：实验目标 2 在同一队列中，评估代谢组学概况作为一种可能的疾病生物标志物，该生物标志物受 NF1 和 NAC 治疗的影响，按照目标 1。假设 4：研究人员假设特定概况将预测临床反应与年龄匹配的健康对照相比抗氧化治疗（来自 CCHMC 的未发表数据）。