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Thérapie antioxydante avec la N-acétylcystéine pour l'apprentissage et le comportement moteur chez les enfants atteints de neurofibromatose de type 1 (NF1NAC)

21 février 2024 mis à jour par: Children's Hospital Medical Center, Cincinnati

Les enfants atteints de neurofibromatose de type 1 (NF1) souffrent généralement des effets de troubles cognitifs, comportementaux et moteurs. Il n'existe actuellement aucun traitement spécifique pour cette complication de la NF1. Cependant, les données provenant de modèles de rongeurs de NF1 ainsi que des observations cliniques non contrôlées chez des enfants atteints de NF1 suggèrent que le composé antioxydant modulant le glutamate, la N-acétyl cystéine (NAC), peut réduire ces déficiences. Une étude murine analysant les manifestations du système nerveux central de la NF1 dans notre établissement est particulièrement intéressante. Cette étude a révélé un rôle des oligodendrocytes formant la myéline dans le contrôle des synthases d'oxyde nitrique (NOS) et de leur produit, l'oxyde nitrique, dans le maintien de la structure et de la fonction cérébrales, y compris la régulation du comportement et le contrôle moteur. Le traitement de ces souris avec la NAC a corrigé les anomalies cellulaires et comportementales. La N-acétyl cystéine est disponible en vente libre et a été utilisée par des milliers de personnes ; de plus, il s'est révélé prometteur dans les essais cliniques sur les troubles psychiatriques.

Afin de mieux comprendre les mécanismes de traitement et éventuellement de prédire les résultats à long terme, les chercheurs proposent d'explorer simultanément l'objectif spécifique 1 (1.1, 1.2 et 1.3) des biomarqueurs potentiels exploratoires de la maladie, comme indiqué ci-dessous. Le principal résultat de cette étude est la fonction motrice évaluée avec l'examen physique et neurologique des signes subtils (PANESS), une échelle validée qui démontre systématiquement des déficiences significatives chez les enfants atteints de trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH), et que nos données préliminaires suggèrent peut démontrer problèmes plus extrêmes chez les enfants atteints de NF1. Le premier biomarqueur exploratoire est la physiologie inhibitrice du système moteur, mesurée à l'aide de la stimulation magnétique transcrânienne (TMS). Les mesures préliminaires dans notre population NF1 montrent également des anomalies similaires aux résultats établis dans le TDAH. Le deuxième biomarqueur exploratoire est le profilage métabolomique du biomarqueur du dysfonctionnement des oligodendrocytes chez les participants NF1 : l'autotaxine. Les données préliminaires de notre population NF1 ont montré des anomalies de signal spécifiques dans la population NF1 par rapport aux témoins sains. Par conséquent, les chercheurs proposent de réaliser une étude prospective de phase IIa, contrôlée par placebo, en double aveugle pour explorer l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité de la NAC sur l'apprentissage et le comportement moteur chez les enfants atteints de NF1 âgés de 8 à 16 ans.

Aperçu de l'étude

Statut

Actif, ne recrute pas

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Les objectifs de cette application sont d'obtenir des informations chez les enfants atteints de NF1 sur les avantages cliniques possibles d'un traitement antioxydant et de développer et d'évaluer des biomarqueurs quantitatifs cérébraux et sanguins liés à la présence de NF1, à la gravité des symptômes et à la réponse au traitement antioxydant. Cliniquement, 50 % des enfants atteints de NF1 sont sous-performants ou en échec scolaire [1]. Cela conduit souvent à une baisse du niveau d'instruction et à moins d'opportunités à l'âge adulte. Une première étape importante a été un travail préliminaire utilisant l'échelle PANESS et l'inhibition corticale à intervalle court évoquée par la stimulation magnétique transcrânienne (TMS) (rSICI) chez les enfants atteints de NF1. Les chercheurs proposent de développer et d'étendre notre compréhension du comportement moteur et d'apprentissage lié à la NF1 en réponse à une thérapie antioxydante avec NAC. Le but de la présente étude est de 1) évaluer la tolérabilité, l'innocuité et les avantages cliniques de la NAC dans cette étude contrôlée par placebo en double aveugle ; 2) évaluer les biomarqueurs de la fonction motrice (PANESS) et de la physiologie (TMS) au départ et après le traitement ; et 3) quantifier les profils métabolomiques au départ et après le traitement. Les chercheurs proposent d'étudier 20 enfants atteints de NF1, âgés de 8 à 16 ans, au départ et après 8 semaines de traitement avec la NAC.

La thérapie NAC, si elle réussit, devrait améliorer ces paramètres. Les critères d'évaluation de l'essai sont : le comportement s'améliore-t-il ? La fonction motrice s'améliore-t-elle ? Existe-t-il des biomarqueurs TMS qui reflètent la présence de NF1 et la réponse au traitement NAC ? Existe-t-il des mesures métabolomiques qui reflètent la présence de NF1 et la réponse au traitement ? Les enquêteurs émettent l'hypothèse que des mesures prédictives existent et peuvent être utilisées comme base pour une demande de financement pour un essai plus vaste, plus définitif et contrôlé par placebo impliquant des biomarqueurs et des résultats cliniques. Les chercheurs pensent que ce travail a le potentiel de jeter les bases d'une utilisation future de biomarqueurs pertinents pour la recherche sur le traitement et les résultats de la NF1 ainsi que d'autres conditions biologiquement similaires, désignées collectivement les « RASopathies » (en raison de l'implication de la famille de protéines RAS) et finalement pour guider le développement de traitements plus efficaces basés sur la physiopathologie de la maladie.

OBJECTIFS SPÉCIFIQUES

Cette étude comporte les objectifs suivants :

Objectif spécifique 1 : Résultat principal de l'étude Chez les enfants et adolescents atteints de NF1, caractériser les effets comportementaux et moteurs de 8 semaines de traitement à la N-acétylcystéine (NAC) dans une cohorte de 20 enfants et adolescents atteints de NF1. Les enquêteurs évalueront la tolérabilité, l'innocuité et les avantages cliniques de la NAC dans cette étude contrôlée par placebo croisée en double aveugle. Objectif 1.1 : Caractériser les effets du traitement NAC sur la fonction motrice chez les enfants atteints de NF1 à l'aide de l'examen physique et neurologique des signes subtils (PANESS). Il s'agit d'une échelle validée qui démontre systématiquement des déficiences significatives chez les enfants atteints de TDAH, et dont les données préliminaires suggèrent qu'elle pourrait démontrer des problèmes plus extrêmes chez les enfants atteints de NF1 que les témoins sains appariés selon l'âge (données non publiées du CCHMC). Les enquêteurs émettent l'hypothèse que les scores de la fonction motrice évalués avec l'échelle PANESS s'amélioreront après le traitement avec la NAC. Objectif 1.2 : Caractériser les effets du traitement NAC sur les symptômes du TDAH chez les enfants atteints de NF1. Les enquêteurs émettent l'hypothèse que l'attention du TDAH et les symptômes hyperactifs/impulsifs, évalués à l'aide des échelles d'évaluation cliniques basées sur le DuPaul Diagnostic and Statistical Manual Diploma in Social Medicine (DSM-5), s'amélioreront après le traitement avec la NAC.

Objectif spécifique 2 : objectif expérimental n° 1 Dans la même cohorte, les chercheurs identifieront de nouveaux biomarqueurs potentiels de la charge neurodéveloppementale dans la NF1. Objectif 2.1 : Décrire la fonction et la physiologie du système moteur en utilisant la stimulation magnétique transcrânienne (TMS) comme biomarqueur possible de la maladie de NF1. Les mesures préliminaires dans notre population NF1 montrent également des anomalies similaires aux résultats établis dans le TDAH. Les enquêteurs émettent l'hypothèse que les enfants atteints de NF1 auront beaucoup moins d'inhibition du cortex moteur en utilisant les mesures TMS, et ces mesures s'amélioreront ("se normaliseront") lors du traitement NAC. Les enquêteurs compareront des témoins sains appariés selon l'âge au Cincinnati Children's. Objectif 2.2 : Les chercheurs proposent d'évaluer l'autotaxine en tant que biomarqueur candidat du dysfonctionnement des oligodendrocytes chez les participants NF1. Les données préliminaires de l'analyse de découverte de biomarqueurs d'échantillons de sérum de témoins sains et de patients NF1 ont montré une déplétion en lysophosphatidylcholine (LPC) par rapport à des témoins appariés selon l'âge et le sexe. Dans l'analyse de l'expression génique, l'autotaxine était élevée 4 fois dans les cellules de neurofibrome de Schwann par rapport aux cellules de Schwann nerveuses normales. Les enquêteurs prélèveront du sérum et du plasma des participants pour évaluer l'axe autotaxine/LPC avant et après le traitement par la NAC. Les chercheurs émettent l'hypothèse que les anomalies de l'axe de l'autotaxine seront un biomarqueur de la réponse au traitement antioxydant dans notre population NF1.

Objectif spécifique 3 : Objectif expérimental n° 2 Dans la même cohorte, évaluer les profils métabolomiques en tant que biomarqueur possible de la maladie qui est affecté par la NF1 et par le traitement par NAC conformément à l'objectif 1. Hypothèse 4 : Les chercheurs émettent l'hypothèse que des profils spécifiques prédiront la réponse clinique à un traitement antioxydant par rapport à un témoin sain apparié selon l'âge (données non publiées du CCHMC).

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

5

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, États-Unis, 45229
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

8 ans à 16 ans (Enfant)

Accepte les volontaires sains

Oui

La description

Critère d'intégration:

  1. Hommes et femmes âgés de 8 à 16 ans au moment de l'inscription qui répondent aux critères de diagnostic des NIH pour la NF1.
  2. Les participants doivent avoir un quotient intellectuel (QI) à grande échelle de 70 ou plus, tel que déterminé par des tests neurocognitifs au cours des 3 dernières années ou pendant le processus d'inscription.
  3. Les participants sous stimulant ou tout autre médicament psychotrope doivent rester sur une dose stable pendant au moins 30 jours avant d'entrer dans l'étude.

Critère d'exclusion:

  1. Les participants ne doivent pas recevoir de chimiothérapie actuellement ou avoir reçu une chimiothérapie dans les 6 mois précédant leur entrée dans l'étude.
  2. Aucune lésion intracrânienne active (un gliome stable de bas grade est acceptable) ou un diagnostic d'épilepsie.
  3. Dépression majeure, trouble bipolaire, trouble des conduites, trouble de l'adaptation, autres troubles anxieux majeurs ou autres diagnostics psychiatriques du développement, basés sur les antécédents de l'enfant ou sur les réponses des parents et des enfants du Kiddie Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia (KSADS). Notez que bien qu'il s'agisse d'une exclusion de participation à l'étude s'il existe une évaluation préalable disponible, cela devient un critère, après inclusion, pour que l'investigateur retire l'enfant de l'étude avant la fin s'il est identifié le premier jour de l'étude.
  4. Pour les femmes, grossesse.
  5. Utilisation actuelle d'antidépresseurs, de médicaments non stimulants pour le TDAH, d'agents bloquant la dopamine, de stabilisateurs de l'humeur.
  6. Stimulateur cérébral implanté, stimulateur du nerf vague, shunt ventriculopéritonéal (VP), stimulateur cardiaque ou port de médicament implanté.
  7. Asthme (le bronchospasme a été signalé comme étant peu fréquent et imprévisible lorsque l'acétylcystéine est utilisée comme agent mucolytique).
  8. Risque élevé d'hémorragie gastro-intestinale supérieure (GI). Exemples : présence de varices oesophagiennes ou d'ulcères peptiques

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation croisée
  • Masquage: Quadruple

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: N-acétylcystéine
Les participants recevront une dose de 70 mg/kg/dose (dose maximale de 900 mg) trois fois par jour de N-acétylcystéine (NAC) pendant huit (8) semaines. Il s'agit d'une étude en double aveugle, ni les participants à l'étude ni les membres de l'équipe de l'étude ne sauront si le participant reçoit le médicament à l'étude ou un placebo tant que toutes les données n'auront pas été recueillies.
Médicament: N-acétylcystéine (NAC)
La conception de l'étude est essentiellement une enquête transversale, puis une évaluation longitudinale de la cognition et du comportement, de la fonction motrice, de la fonction corticale et des profils métabolomiques dans la NF1 avant et après 8 semaines de traitement avec un médicament approuvé par la FDA, la N-acétylcystéine (NAC) ou placebo. Il s'agit d'une étude croisée en double aveugle contrôlée par placebo. Les participants à la phase/au bras expérimental recevront 70 mg/kg/dose (dose maximale de 900 mg) trois fois par jour de NAC pendant huit (8) semaines.
Autres noms:
  • Nom chimique : Cystéine, N-acétyl-, L
  • Nom(s) commercial(s) : Acétéine ; Acétadote, Acétylcystéine ; Airbron; Broncholysine; Fluimucétine ; Fluimucil ; inspirer ; mucofiline; mucomyste ; mucosolvine; CAN ; Paravolex ; Réparer
  • Synonyme : acide L-alpha-acétamido-bêta-mercaptopropionique ; Acide mercapturique; N-acétyl-3-mercaptoalanine ; N-acétylcystéine
Comparateur placebo: Placebo
Les participants recevront trois fois par jour un placebo pendant huit (8) semaines. Il s'agit d'une étude en double aveugle, ni les participants à l'étude ni les membres de l'équipe de l'étude ne sauront si le participant reçoit le médicament à l'étude ou un placebo tant que toutes les données n'auront pas été recueillies.
Autre: Placebo
La conception de l'étude est essentiellement une enquête transversale, puis une évaluation longitudinale de la cognition et du comportement, de la fonction motrice, de la fonction corticale et des profils métabolomiques dans la NF1 avant et après 8 semaines de traitement avec un médicament approuvé par la FDA, la N-acétylcystéine (NAC) ou placebo. Il s'agit d'une étude croisée en double aveugle contrôlée par placebo. Les participants à la phase/bras placebo recevront un placebo (non médicamenteux) trois fois par jour pendant huit (8) semaines.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Changement par rapport à la ligne de base de la fonction motrice mesuré par un examen physique et neurologique des signes subtils (PANESS)
Délai: Au départ et à la fin de 8 semaines de traitement avec NAC ou un placebo (semaines 0 et 8 pour la phase 1 du traitement de cette étude croisée en double aveugle et aux semaines 10 et 18 pour la phase 2 du traitement).
Caractérisez les effets du traitement NAC sur la fonction motrice chez les enfants atteints de NF1 à l'aide de l'examen physique et neurologique des signes subtils (PANESS). Il s'agit d'une échelle validée qui démontre systématiquement des déficiences significatives chez les enfants atteints de TDAH, et dont les données préliminaires suggèrent qu'elle pourrait démontrer des problèmes plus extrêmes chez les enfants atteints de NF1 que les témoins sains appariés selon l'âge (données non publiées du CCHMC). Les enquêteurs émettent l'hypothèse que les scores de la fonction motrice évalués avec l'échelle PANESS s'amélioreront après le traitement avec la NAC. La plage de cette échelle est de 0 à 119, les scores les plus élevés étant en corrélation avec la gravité des symptômes (pire résultat).
Au départ et à la fin de 8 semaines de traitement avec NAC ou un placebo (semaines 0 et 8 pour la phase 1 du traitement de cette étude croisée en double aveugle et aux semaines 10 et 18 pour la phase 2 du traitement).
Changement par rapport à la ligne de base des symptômes du TDAH tels que rapportés via des enquêtes parents/enseignants
Délai: Au départ et à la fin de 8 semaines de traitement avec NAC ou un placebo (semaines 0 et 8 pour la phase 1 du traitement de cette étude croisée en double aveugle et aux semaines 10 et 18 pour la phase 2 du traitement).
Caractériser les effets du traitement NAC sur les symptômes du TDAH chez les enfants atteints de NF1. Les enquêteurs émettent l'hypothèse que l'attention du TDAH et les symptômes hyperactifs/impulsifs, évalués à l'aide des échelles d'évaluation cliniques basées sur DuPaul DSM-5, s'amélioreront après un traitement avec la NAC. La plage de cette échelle est de 0 à 56, les scores les plus élevés étant corrélés à la gravité des symptômes (pire résultat).
Au départ et à la fin de 8 semaines de traitement avec NAC ou un placebo (semaines 0 et 8 pour la phase 1 du traitement de cette étude croisée en double aveugle et aux semaines 10 et 18 pour la phase 2 du traitement).

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Stimulation magnétique transcrânienne (TMS) - Période silencieuse corticale
Délai: Au départ et à la fin de 8 semaines de traitement avec NAC ou un placebo (semaines 0 et 8 pour la phase 1 du traitement de cette étude croisée en double aveugle et aux semaines 10 et 18 pour la phase 2 du traitement).
Stimulation magnétique transcrânienne (TMS) - Période silencieuse corticale (CSP). Cette mesure décrit la fonction et la physiologie du système moteur en utilisant la stimulation magnétique transcrânienne (TMS) sur le cerveau pour évoquer une contraction musculaire dans la main. Ces potentiels évoqués fournissent des informations sur l'équilibre instantané de l'excitation et de l'inhibition dans le cerveau, qui à son tour est lié en partie aux niveaux de neurotransmetteurs qui peuvent être modifiés par les maladies et par les traitements. Cette mesure reflète un neurotransmetteur inhibiteur appelé GABA-B et son action sur un récepteur particulier - le récepteur "GABA B". Un allongement de la durée de la CSP indique plus d'inhibition, ce qui est bien (dans une plage saine d'environ 50 à 150 ms, car en dehors de cette plage, c'est anormal). Nous rapportons ici la différence moyenne avant et après traitement.
Au départ et à la fin de 8 semaines de traitement avec NAC ou un placebo (semaines 0 et 8 pour la phase 1 du traitement de cette étude croisée en double aveugle et aux semaines 10 et 18 pour la phase 2 du traitement).
Biomarqueurs des tests métaboliques
Délai: Au départ et à la fin de 8 semaines de traitement avec NAC ou un placebo (semaines 0 et 8 pour la phase 1 du traitement de cette étude croisée en double aveugle et aux semaines 10 et 18 pour la phase 2 du traitement).

Les investigateurs proposent d'évaluer l'axe autotaxine/LPC. Des niveaux élevés d'autotaxine sont en corrélation avec un résultat pire. De faibles niveaux de lysophosphatidylcholine (LPC) sont corrélés à un pire résultat. Les enquêteurs prélèveront du sérum et du plasma des participants pour évaluer l'axe autotaxine/LPC avant et après le traitement par la NAC.

Nous effectuerons une analyse ciblée du sérum pour les mesures de LPC, d'activité d'autotaxine et de LPA avant et après le traitement. Nous effectuerons une analyse cible par spectrométrie de masse hautement spécifique des espèces LPC du sérum pour la corrélation clinique. Nous utiliserons des normes authentiques pour mesurer avec précision les niveaux bas et élevés de ces biomarqueurs. Nous quantifierons l'activité enzymatique de l'autotaxine à l'aide d'un test fluorométrique pour corréler avec les mesures LPC. Nous quantifierons le LPA à l'aide du kit ELISA sérique.

Les données ne sont pas encore disponibles car les échantillons sont stockés pour une étude de suivi.
Au départ et à la fin de 8 semaines de traitement avec NAC ou un placebo (semaines 0 et 8 pour la phase 1 du traitement de cette étude croisée en double aveugle et aux semaines 10 et 18 pour la phase 2 du traitement).

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Évaluation du changement par rapport à la ligne de base dans les profils métabolomiques en tant que biomarqueur possible de la maladie Biomarqueurs des tests métaboliques - Échantillons entreposés pour une étude de suivi
Délai: Au départ et à la fin de 8 semaines de traitement avec NAC ou un placebo (semaines 0 et 8 pour la phase 1 du traitement de cette étude croisée en double aveugle et aux semaines 10 et 18 pour la phase 2 du traitement).
Dans la même cohorte, évaluer les profils métabolomiques en tant que biomarqueur possible de la maladie qui est affecté par la NF1 et par le traitement par NAC conformément à l'objectif 1. Hypothèse 4 : Les chercheurs émettent l'hypothèse que des profils spécifiques prédiront la réponse clinique au traitement antioxydant par rapport à des patients appariés selon l'âge. témoin sain (données non publiées du CCHMC).
Au départ et à la fin de 8 semaines de traitement avec NAC ou un placebo (semaines 0 et 8 pour la phase 1 du traitement de cette étude croisée en double aveugle et aux semaines 10 et 18 pour la phase 2 du traitement).

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Children's Hospital Medical Center, Cincinnati

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Donald L Gilbert, MD, MS, Children's Hospital Medical Center, Cincinnati

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

15 janvier 2019

Achèvement primaire (Réel)

14 juin 2020

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 janvier 2026

Dates d'inscription aux études

Première soumission

14 avril 2020

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

17 juillet 2020

Première publication (Réel)

22 juillet 2020

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

19 mars 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

21 février 2024

Dernière vérification

1 février 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 2018-0344 (M D Anderson Cancer Center)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Description du régime IPD

Les données individuelles identifiables des participants ne seront pas disponibles pour les autres chercheurs.

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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