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Terapia antioxidante con N-acetilcisteína para el aprendizaje y la conducta motora en niños con neurofibromatosis tipo 1 (NF1NAC)

21 de febrero de 2024 actualizado por: Children's Hospital Medical Center, Cincinnati

Los niños con neurofibromatosis tipo 1 (NF1) comúnmente sufren los efectos de las deficiencias cognitivas, conductuales y motoras. En la actualidad no existe un tratamiento específico para esta complicación de la NF1. Sin embargo, los datos de modelos de roedores de NF1 junto con observaciones clínicas no controladas en niños con NF1 sugieren que el compuesto antioxidante y modulador de glutamato N-acetilcisteína (NAC) puede reducir estas deficiencias. De particular interés es un estudio murino que analiza las manifestaciones del sistema nervioso central de NF1 en nuestra institución. Ese estudio reveló un papel de los oligodendrocitos formadores de mielina en el control de las sintasas de óxido nítrico (NOS) y su producto, el óxido nítrico, en el mantenimiento de la estructura y la función del cerebro, incluida la regulación del comportamiento y el control motor. El tratamiento de estos ratones con NAC corrigió las anomalías celulares y de comportamiento. La N-acetilcisteína está disponible sin receta y ha sido utilizada por miles de personas; además, se ha mostrado prometedor en ensayos clínicos para trastornos psiquiátricos.

Con el fin de comprender mejor los mecanismos de tratamiento y posiblemente predecir los resultados a largo plazo, los investigadores proponen explorar al mismo tiempo el objetivo específico 1 (1.1, 1.2 y 1.3) posibles biomarcadores exploratorios de enfermedades, como se describe a continuación. El resultado principal de este estudio es la función motora calificada con el Examen físico y neurológico para signos sutiles (PANESS), una escala validada que demuestra de manera consistente deficiencias significativas en niños con trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), y que nuestros datos preliminares sugieren que pueden demostrar problemas más extremos en niños con NF1. El primer biomarcador exploratorio es la fisiología inhibitoria del sistema motor, medida mediante estimulación magnética transcraneal (TMS). Las medidas preliminares en nuestra población NF1 también muestran anomalías similares a los hallazgos establecidos en el TDAH. El segundo biomarcador exploratorio es el perfil metabolómico del biomarcador de disfunción de oligodendrocitos en participantes con NF1: autotaxina. Los datos preliminares en nuestra población NF1 mostraron anomalías de señal específicas en la población NF1 en comparación con los controles sanos. Por lo tanto, los investigadores proponen realizar un estudio de fase IIa prospectivo, doble ciego, controlado con placebo para explorar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de la NAC en el aprendizaje y el comportamiento motor en niños con NF1 de 8 a 16 años.

Descripción general del estudio

Estado

Activo, no reclutando

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

Los objetivos de esta aplicación son obtener información en niños con NF1 sobre el posible beneficio clínico del tratamiento antioxidante y desarrollar y evaluar biomarcadores sanguíneos y cerebrales cuantitativos relacionados con la presencia de NF1, la gravedad de los síntomas y la respuesta a la terapia antioxidante. Clínicamente, el 50 % de los niños con NF1 tienen un bajo rendimiento o fracasan en la escuela [1]. Esto conduce con frecuencia a un menor nivel educativo y menos oportunidades en la edad adulta. Un primer paso importante fue el trabajo preliminar utilizando la escala PANESS y la inhibición cortical de intervalo corto provocada por estimulación magnética transcraneal (TMS) (rSICI) en niños con NF1. Los investigadores proponen desarrollar y ampliar nuestra comprensión del comportamiento motor y de aprendizaje relacionado con NF1 en respuesta a la terapia antioxidante con NAC. El propósito del presente estudio es 1) evaluar la tolerabilidad, la seguridad y el beneficio clínico de la NAC en este estudio doble ciego controlado con placebo; 2) para evaluar biomarcadores de función motora (PANESS) y fisiología (TMS) al inicio y después del tratamiento; y 3) cuantificar los perfiles metabolómicos al inicio y después del tratamiento. Los investigadores proponen estudiar a 20 niños con NF1, de 8 a 16 años de edad, al inicio y después de completar 8 semanas de tratamiento con NAC.

Se espera que la terapia NAC, si tiene éxito, mejore estos parámetros. Los criterios de valoración del ensayo son: ¿Mejora el comportamiento? ¿Mejora la función motora? ¿Existen biomarcadores TMS que reflejen la presencia de NF1 y la respuesta al tratamiento con NAC? ¿Existen medidas de metabolómica que reflejen la presencia de NF1 y la respuesta al tratamiento? Los investigadores plantean la hipótesis de que existen medidas predictivas y que se pueden utilizar como base para una solicitud de financiación para un ensayo más grande, más definitivo y controlado con placebo que involucre biomarcadores y resultados clínicos. Los investigadores creen que este trabajo tiene el potencial de sentar las bases para el uso futuro de biomarcadores relevantes para la investigación del tratamiento y los resultados de la NF1, así como otras afecciones biológicamente similares, denominadas colectivamente "RASopatías" (debido a la participación de la familia de proteínas RAS) y en última instancia, para guiar el desarrollo de tratamientos más efectivos basados ​​en la fisiopatología de la enfermedad.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

Este estudio implica los siguientes objetivos:

Objetivo específico 1: resultado primario del estudio en niños y adolescentes con NF1, para caracterizar los efectos conductuales y motores de 8 semanas de tratamiento con N-acetilcisteína (NAC) en una cohorte de 20 niños y adolescentes con NF1. Los investigadores evaluarán la tolerabilidad, la seguridad y el beneficio clínico de la NAC en este estudio doble ciego cruzado controlado con placebo. Objetivo 1.1: Caracterizar los efectos del tratamiento NAC sobre la función motora en niños con NF1 utilizando el Examen físico y neurológico para signos sutiles (PANESS). Esta es una escala validada que demuestra consistentemente deficiencias significativas en niños con TDAH, y cuyos datos preliminares sugieren que pueden demostrar problemas más extremos en niños con NF1 que los controles sanos de la misma edad (datos no publicados de CCHMC). Los investigadores plantean la hipótesis de que las puntuaciones de la función motora calificadas con la escala PANESS mejorarán después del tratamiento con NAC. Objetivo 1.2: Caracterizar los efectos del tratamiento NAC sobre los síntomas del TDAH en niños con NF1. Los investigadores plantean la hipótesis de que la atención del TDAH y los síntomas hiperactivos/impulsivos, calificados con las escalas de calificación clínica basadas en el Manual de Diagnóstico y Estadística de DuPaul en Medicina Social (DSM-5), mejorarán después del tratamiento con NAC.

Objetivo específico 2: Objetivo experimental n.º 1 En la misma cohorte, los investigadores identificarán nuevos biomarcadores potenciales de la carga del desarrollo neurológico en la NF1. Objetivo 2.1: Describir la función y la fisiología del sistema motor usando la Estimulación Magnética Transcraneal (TMS) como un posible biomarcador de enfermedad de NF1. Las medidas preliminares en nuestra población NF1 también muestran anomalías similares a los hallazgos establecidos en el TDAH. Los investigadores plantean la hipótesis de que los niños con NF1 tendrán una inhibición de la corteza motora significativamente menor mediante las mediciones de TMS, y estas medidas mejorarán ("normalizarán") con el tratamiento con NAC. Los investigadores compararán con controles sanos de la misma edad en el Cincinnati Children's. Objetivo 2.2: Los investigadores proponen evaluar la autotaxina como biomarcador candidato de disfunción de oligodendrocitos en participantes con NF1. Los datos preliminares del análisis de descubrimiento de biomarcadores de muestras de suero de controles sanos y pacientes con NF1 mostraron agotamiento de lisofosfatidilcolina (LPC) en comparación con controles sanos emparejados por edad/sexo. En el análisis de la expresión génica, la autotaxina se elevó 4 veces en las células de Schwann del neurofibroma en comparación con las células de Schwann nerviosas normales. Los investigadores recolectarán suero y plasma de los participantes para evaluar el eje de autotaxina/LPC antes y después de la terapia con NAC. Los investigadores plantean la hipótesis de que las anomalías del eje de la autotaxina serán un biomarcador de la respuesta a la terapia antioxidante en nuestra población NF1.

Objetivo específico 3: Objetivo experimental n.º 2 En la misma cohorte, evaluar los perfiles metabolómicos como un posible biomarcador de la enfermedad que se ve afectada por la NF1 y por el tratamiento con NAC según el Objetivo 1. Hipótesis 4: Los investigadores plantean la hipótesis de que los perfiles específicos predecirán la respuesta clínica a la terapia antioxidante en comparación con un control sano de la misma edad (datos no publicados de CCHMC).

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

5

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45229
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

8 años a 16 años (Niño)

Acepta Voluntarios Saludables

Sí

Descripción

Criterios de inclusión:

  1. Hombres y mujeres de 8 a 16 años de edad en el momento de la inscripción que cumplan con los criterios de diagnóstico NIH para NF1.
  2. Los participantes deben tener un cociente de inteligencia (CI) completo de 70 o más, según lo determinen las pruebas neurocognitivas en los últimos 3 años o durante el proceso de inscripción.
  3. Los participantes que toman estimulantes o cualquier otro medicamento psicotrópico deben permanecer con una dosis estable durante al menos 30 días antes de ingresar al estudio.

Criterio de exclusión:

  1. Los participantes no deben estar recibiendo quimioterapia actualmente o haber recibido quimioterapia en los 6 meses anteriores a ingresar al estudio.
  2. Sin lesiones intracraneales activas (se aceptan gliomas estables de bajo grado) o diagnóstico de epilepsia.
  3. Depresión mayor, trastorno bipolar, trastorno de conducta, trastorno de adaptación, otros trastornos de ansiedad importantes u otros diagnósticos psiquiátricos del desarrollo, según el historial del niño o las respuestas de los padres y el niño del Kiddie Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia (KSADS). Tenga en cuenta que si bien esto es una exclusión para participar en el estudio si hay una evaluación previa disponible, esto se convierte en un criterio, después de la inclusión, para que el investigador retire al niño del estudio antes de su finalización si se identifica el primer día del estudio.
  4. Para las mujeres, el embarazo.
  5. Uso actual de antidepresivos, medicamentos para el TDAH no estimulantes, agentes bloqueadores de la dopamina, estabilizadores del estado de ánimo.
  6. Estimulador cerebral implantado, estimulador del nervio vago, derivación ventriculoperitoneal (VP), marcapasos cardíaco o puerto de medicación implantado.
  7. Asma (se ha informado que el broncoespasmo ocurre con poca frecuencia e impredecible cuando se usa acetilcisteína como agente mucolítico).
  8. Alto riesgo de hemorragia gastrointestinal (GI) superior. Ejemplos: presencia de várices esofágicas o úlceras pépticas

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
  • Enmascaramiento: Cuadruplicar

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: N-acetilcisteína
Los participantes recibirán una dosis de 70 mg/kg/dosis (dosis máxima de 900 mg) tres veces al día de N-acetilcisteína (NAC) durante ocho (8) semanas. Este es un estudio doble ciego, ni el participante del estudio ni los miembros del equipo del estudio sabrán si el participante recibe el fármaco del estudio o el placebo hasta que se hayan recopilado todos los datos.
Droga: N-acetilcisteína (NAC)
El diseño del estudio es esencialmente una encuesta transversal y luego una evaluación longitudinal de la cognición y el comportamiento, la función motora, la función cortical y los perfiles metabolómicos en NF1 antes y después de 8 semanas de tratamiento con un medicamento aprobado por la FDA, N-acetilcisteína (NAC) o placebo. Este es un estudio cruzado, doble ciego, controlado con placebo. Los participantes en la fase/grupo experimental recibirán 70 mg/kg/dosis (dosis máxima de 900 mg) tres veces al día de NAC durante ocho (8) semanas.
Otros nombres:
  • Nombre químico: Cisteína, N-acetil-, L
  • Nombre(s) Comercial(es): Aceteína; Acetadote, Acetilcisteína; Airbron; broncolisina; fluimucetina; fluimucil; inspirar; mucofilina; mucomista; mucosolvina; NAC; paravolex; Reparación
  • Sinónimo: ácido L-alfa-acetamido-beta-mercaptopropiónico; ácido mercaptúrico; N-acetil-3-mercaptoalanina; N-acetilcisteína
Comparador de placebos: Placebo
Los participantes recibirán una dosis tres veces al día con un placebo durante ocho (8) semanas. Este es un estudio doble ciego, ni el participante del estudio ni los miembros del equipo del estudio sabrán si el participante recibe el fármaco del estudio o el placebo hasta que se hayan recopilado todos los datos.
Otro: Placebo
El diseño del estudio es esencialmente una encuesta transversal y luego una evaluación longitudinal de la cognición y el comportamiento, la función motora, la función cortical y los perfiles metabolómicos en NF1 antes y después de 8 semanas de tratamiento con un medicamento aprobado por la FDA, N-acetilcisteína (NAC) o placebo. Este es un estudio cruzado, doble ciego, controlado con placebo. Los participantes en la fase/brazo de placebo recibirán placebo (no medicamento) tres veces al día durante ocho (8) semanas.

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Cambio desde el inicio en la función motora medida por examen físico y neurológico para signos sutiles (PANESS)
Periodo de tiempo: Al inicio y al final del tratamiento de 8 semanas con NAC o placebo (semanas 0 y 8 para la fase uno de tratamiento de este estudio doble ciego cruzado y en las semanas 10 y 18 para la fase dos de tratamiento).
Caracterizar los efectos del tratamiento NAC sobre la función motora en niños con NF1 utilizando el Examen físico y neurológico para signos sutiles (PANESS). Esta es una escala validada que demuestra consistentemente deficiencias significativas en niños con TDAH, y cuyos datos preliminares sugieren que pueden demostrar problemas más extremos en niños con NF1 que los controles sanos de la misma edad (datos no publicados de CCHMC). Los investigadores plantean la hipótesis de que las puntuaciones de la función motora calificadas con la escala PANESS mejorarán después del tratamiento con NAC. El rango de esta escala es de 0 a 119, las puntuaciones más altas se correlacionan con la gravedad de los síntomas (peor resultado).
Al inicio y al final del tratamiento de 8 semanas con NAC o placebo (semanas 0 y 8 para la fase uno de tratamiento de este estudio doble ciego cruzado y en las semanas 10 y 18 para la fase dos de tratamiento).
Cambio desde el inicio en los síntomas del TDAH según lo informado a través de las encuestas de padres y maestros
Periodo de tiempo: Al inicio y al final del tratamiento de 8 semanas con NAC o placebo (semanas 0 y 8 para la fase uno de tratamiento de este estudio doble ciego cruzado y en las semanas 10 y 18 para la fase dos de tratamiento).
Caracterizar los efectos del tratamiento con NAC sobre los síntomas del TDAH en niños con NF1. Los investigadores plantean la hipótesis de que la atención del TDAH y los síntomas hiperactivos/impulsivos, calificados con las escalas de calificación clínica basadas en DuPaul DSM-5, mejorarán después del tratamiento con NAC. El rango de esta escala es de 0 a 56, las puntuaciones más altas se correlacionan con la gravedad de los síntomas (peor resultado).
Al inicio y al final del tratamiento de 8 semanas con NAC o placebo (semanas 0 y 8 para la fase uno de tratamiento de este estudio doble ciego cruzado y en las semanas 10 y 18 para la fase dos de tratamiento).

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Estimulación magnética transcraneal (TMS) - Período de silencio cortical
Periodo de tiempo: Al inicio y al final del tratamiento de 8 semanas con NAC o placebo (semanas 0 y 8 para la fase uno de tratamiento de este estudio doble ciego cruzado y en las semanas 10 y 18 para la fase dos de tratamiento).
Estimulación Magnética Transcraneal (TMS) - Período de Silencio Cortical (CSP). Esta medida describe la función y la fisiología del sistema motor mediante la estimulación magnética transcraneal (TMS) sobre el cerebro para provocar una contracción muscular en la mano. Estos potenciales evocados brindan información sobre el equilibrio instantáneo de excitación e inhibición en el cerebro, que a su vez se relaciona en parte con los niveles de neurotransmisores que pueden verse alterados por enfermedades y tratamientos. Esta medida refleja un neurotransmisor inhibitorio llamado GABA-B y su acción en un receptor particular: el receptor "GABA B". Un alargamiento de la duración de CSP indica más inhibición, lo cual es bueno (dentro de un rango saludable de aproximadamente 50 a 150 ms, porque fuera de ese rango es anormal). Aquí informamos la diferencia promedio antes y después del tratamiento.
Al inicio y al final del tratamiento de 8 semanas con NAC o placebo (semanas 0 y 8 para la fase uno de tratamiento de este estudio doble ciego cruzado y en las semanas 10 y 18 para la fase dos de tratamiento).
Biomarcadores de pruebas metabólicas
Periodo de tiempo: Al inicio y al final del tratamiento de 8 semanas con NAC o placebo (semanas 0 y 8 para la fase uno de tratamiento de este estudio doble ciego cruzado y en las semanas 10 y 18 para la fase dos de tratamiento).

Los investigadores proponen evaluar el eje autotaxina/LPC. Los altos niveles de autotaxina se correlacionan con un peor resultado. Los niveles bajos de lisofosfatidilcolina (LPC) se correlacionan con un peor resultado. Los investigadores recolectarán suero y plasma de los participantes para evaluar el eje de autotaxina/LPC antes y después de la terapia con NAC.

Realizaremos análisis específicos de suero para LPC, actividad de autotaxina y mediciones de LPA antes y después del tratamiento. Realizaremos un análisis objetivo de espectrometría de masas altamente específico de especies de LPC del suero para la correlación clínica. Usaremos estándares auténticos para medir con precisión los niveles altos y bajos de estos biomarcadores. Cuantificaremos la actividad de la enzima autotaxina utilizando un ensayo fluorométrico para correlacionar con las mediciones de LPC. Cuantificaremos LPA utilizando el kit ELISA de suero.

Los datos aún no están disponibles ya que las muestras están almacenadas para el estudio de seguimiento.
Al inicio y al final del tratamiento de 8 semanas con NAC o placebo (semanas 0 y 8 para la fase uno de tratamiento de este estudio doble ciego cruzado y en las semanas 10 y 18 para la fase dos de tratamiento).

Otras medidas de resultado

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Evaluación del cambio desde el inicio en los perfiles metabolómicos como un posible biomarcador de enfermedades Pruebas metabólicas de biomarcadores: muestras almacenadas para un estudio de seguimiento
Periodo de tiempo: Al inicio y al final del tratamiento de 8 semanas con NAC o placebo (semanas 0 y 8 para la fase uno de tratamiento de este estudio doble ciego cruzado y en las semanas 10 y 18 para la fase dos de tratamiento).
En la misma cohorte, para evaluar los perfiles metabolómicos como un posible biomarcador de la enfermedad que se ve afectado por la NF1 y por el tratamiento con NAC según el Objetivo 1. Hipótesis 4: Los investigadores plantean la hipótesis de que los perfiles específicos predecirán la respuesta clínica a la terapia antioxidante en comparación con la misma edad. control sano (datos no publicados de CCHMC).
Al inicio y al final del tratamiento de 8 semanas con NAC o placebo (semanas 0 y 8 para la fase uno de tratamiento de este estudio doble ciego cruzado y en las semanas 10 y 18 para la fase dos de tratamiento).

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

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Children's Hospital Medical Center, Cincinnati

Investigadores

  • Investigador principal: Donald L Gilbert, MD, MS, Children's Hospital Medical Center, Cincinnati

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

15 de enero de 2019

Finalización primaria (Actual)

14 de junio de 2020

Finalización del estudio (Estimado)

1 de enero de 2026

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

14 de abril de 2020

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

17 de julio de 2020

Publicado por primera vez (Actual)

22 de julio de 2020

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

19 de marzo de 2024

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

21 de febrero de 2024

Última verificación

1 de febrero de 2024

Más información

Términos relacionados con este estudio

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • 2018-0344 (M D Anderson Cancer Center)

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

NO

Descripción del plan IPD

Los datos identificables de los participantes individuales no estarán disponibles para otros investigadores.

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

Sí

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

Ensayos clínicos sobre Neurofibromatosis 1

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