Terapia przeciwutleniająca z N-acetylocysteiną w celu uczenia się i zachowania motorycznego u dzieci z nerwiakowłókniakowatością typu 1 (NF1NAC)

Celem tej aplikacji jest uzyskanie informacji u dzieci z NF1 na temat możliwych korzyści klinicznych leczenia przeciwutleniaczami oraz opracowanie i ocena ilościowych biomarkerów mózgowych i krwi związanych z obecnością NF1, nasileniem objawów i odpowiedzią na terapię przeciwutleniającą. Klinicznie, 50% dzieci z NF1 ma gorsze wyniki w szkole lub nie radzi sobie w szkole [1]. To często prowadzi do obniżenia poziomu wykształcenia i mniejszych szans w wieku dorosłym. Ważnym pierwszym krokiem były wstępne prace z wykorzystaniem skali PANESS i przezczaszkowej stymulacji magnetycznej (TMS) wywołanej krótkookresowym hamowaniem kory mózgowej (rSICI) u dzieci z NF1. Badacze proponują rozwinięcie i poszerzenie naszej wiedzy na temat zachowań motorycznych i uczenia się związanych z NF1 w odpowiedzi na terapię antyoksydacyjną NAC. Celem niniejszego badania jest 1) ocena tolerancji, bezpieczeństwa i korzyści klinicznych NAC w tym podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo; 2) ocena biomarkerów funkcji motorycznych (PANESS) i fizjologii (TMS) na początku leczenia i po leczeniu; oraz 3) ilościowe określenie profili metabolomicznych na początku leczenia i po leczeniu. Badacze proponują zbadanie 20 dzieci z NF1 w wieku 8-16 lat na początku badania i po zakończeniu 8-tygodniowego leczenia NAC.

Oczekuje się, że terapia NAC, jeśli zakończy się sukcesem, poprawi te parametry. Punkty końcowe badania to: Czy zachowanie się poprawia? Czy poprawia się funkcja motoryczna? Czy istnieją biomarkery TMS, które odzwierciedlają obecność NF1 i odpowiedź na leczenie NAC? Czy istnieją pomiary metabolomiczne, które odzwierciedlają obecność NF1 i odpowiedź na leczenie? Badacze wysuwają hipotezę, że istnieją miary predykcyjne i można je wykorzystać jako podstawę wniosku o finansowanie większego, bardziej ostatecznego, kontrolowanego placebo badania obejmującego biomarkery i wyniki kliniczne. Badacze są przekonani, że ta praca może położyć podwaliny pod przyszłe wykorzystanie odpowiednich biomarkerów do leczenia i badań wyników dla NF1, jak również innych biologicznie podobnych schorzeń, zbiorczo określanych jako „RASopatie” (ze względu na zaangażowanie rodziny białek RAS) i ostatecznie kierować rozwojem skuteczniejszych metod leczenia opartych na patofizjologii choroby.

SZCZEGÓLNE CELE

Badanie to obejmuje następujące cele:

Cel szczegółowy 1: Główny wynik badania U dzieci i młodzieży z NF1 scharakteryzowanie behawioralnych i motorycznych efektów 8-tygodniowego leczenia N-acetylocysteiną (NAC) w kohorcie 20 dzieci i młodzieży z NF1. Badacze ocenią tolerancję, bezpieczeństwo i korzyści kliniczne NAC w tym podwójnie ślepym, krzyżowym badaniu kontrolowanym placebo. Cel 1.1: Scharakteryzować wpływ leczenia NAC na funkcje motoryczne u dzieci z NF1 za pomocą Fizycznego i Neurologicznego Badania Subtelnych Znaków (PANESS). Jest to zwalidowana skala, która konsekwentnie wykazuje znaczne upośledzenia u dzieci z ADHD i która według wstępnych danych może wykazywać bardziej ekstremalne problemy u dzieci z NF1 niż dobrana wiekowo zdrowa grupa kontrolna (dane niepublikowane z CCHMC). Badacze stawiają hipotezę, że wyniki funkcji motorycznych oceniane w skali PANESS poprawią się po leczeniu NAC. Cel 1.2: Scharakteryzować wpływ leczenia NAC na objawy ADHD u dzieci z NF1. Badacze stawiają hipotezę, że uwaga ADHD i objawy nadpobudliwości/impulsywności, oceniane za pomocą klinicznych skal oceny DuPaul Diagnostic and Statistical Manual Diploma in Social Medicine (DSM-5), ulegną poprawie po leczeniu NAC.

Cel szczegółowy 2: Cel eksperymentu nr 1 W tej samej kohorcie badacze zidentyfikują potencjalne nowe biomarkery obciążenia neurorozwojowego w NF1. Cel 2.1: Opisanie funkcji i fizjologii narządu ruchu z wykorzystaniem przezczaszkowej stymulacji magnetycznej (TMS) jako możliwego biomarkera choroby NF1. Wstępne pomiary w naszej populacji NF1 również wykazują nieprawidłowości podobne do ustalonych ustaleń w ADHD. Badacze stawiają hipotezę, że dzieci z NF1 będą miały znacznie mniejsze zahamowanie kory ruchowej przy użyciu pomiarów TMS, a pomiary te poprawią się („normalizują”) po leczeniu NAC. Badacze porównają się ze zdrowymi kontrolami dobranymi pod względem wieku w Cincinnati Children's. Cel 2.2: Badacze proponują ocenę autotaksyny jako potencjalnego biomarkera dysfunkcji oligodendrocytów u uczestników NF1. Wstępne dane z analizy odkrywania biomarkerów próbek surowicy od zdrowych osób kontrolnych i pacjentów z NF1 wykazały niedobór lizofosfatydylocholiny (LPC) w porównaniu ze zdrowymi kontrolami dobranymi pod względem wieku / płci. W analizie ekspresji genów autotaksyna była podwyższona 4 razy w komórkach nerwiakowłókniaka Schwanna w porównaniu z normalnymi komórkami nerwowymi Schwanna. Badacze pobiorą surowicę i osocze od uczestników w celu oceny osi autotaksyny/LPC przed i po terapii NAC. Badacze stawiają hipotezę, że nieprawidłowości osi autotaksyny będą biomarkerem odpowiedzi na terapię antyoksydacyjną w naszej populacji NF1.

Cel szczegółowy 3: Cel eksperymentu nr 2 W tej samej kohorcie ocena profili metabolomicznych jako możliwego biomarkera choroby, na którą wpływa NF1 i leczenie NAC zgodnie z celem 1. Hipoteza 4: Badacze stawiają hipotezę, że określone profile będą przewidywać odpowiedź kliniczną z terapią przeciwutleniającą w porównaniu ze zdrową grupą kontrolną dobraną pod względem wieku (niepublikowane dane z CCHMC).