Антиоксидантная терапия N-ацетилцистеином для обучения и двигательного поведения у детей с нейрофиброматозом 1 типа (NF1NAC)

Целью этого приложения является получение информации у детей с NF1 о возможной клинической пользе антиоксидантной терапии, а также разработка и оценка количественных биомаркеров головного мозга и крови, связанных с наличием NF1, тяжестью симптомов и реакцией на антиоксидантную терапию. Клинически 50% детей с NF1 плохо учатся или плохо учатся в школе [1]. Это часто приводит к снижению уровня образования и меньшему количеству возможностей во взрослом возрасте. Важным первым шагом была предварительная работа с использованием шкалы PANESS и вызванного транскраниальной магнитной стимуляцией (ТМС) короткоинтервального коркового торможения (rSICI) у детей с NF1. Исследователи предлагают развивать и расширять наше понимание моторного и обучающего поведения, связанного с NF1, в ответ на антиоксидантную терапию NAC. Цель настоящего исследования: 1) оценить переносимость, безопасность и клиническую пользу NAC в этом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании; 2) оценить биомаркеры двигательной функции (PANESS) и физиологии (TMS) на исходном уровне и после лечения; и 3) для количественной оценки метаболомных профилей в начале и после лечения. Исследователи предлагают изучить 20 детей с NF1 в возрасте 8-16 лет, в начале и после завершения 8-недельного лечения NAC.

Ожидается, что терапия NAC в случае успеха улучшит эти параметры. Конечными точками испытания являются: Улучшается ли поведение? Улучшается ли двигательная функция? Существуют ли биомаркеры TMS, которые отражают наличие NF1 и ответ на лечение NAC? Имеются ли метаболомические показатели, отражающие наличие NF1 и ответ на лечение? Исследователи предполагают, что прогностические меры существуют и могут быть использованы в качестве основы для подачи заявки на финансирование более крупного и окончательного плацебо-контролируемого исследования, включающего биомаркеры и клинические результаты. Исследователи полагают, что эта работа может заложить основу для будущего использования соответствующих биомаркеров для лечения и исследования исходов для NF1, а также других биологически сходных состояний, которые в совокупности обозначаются как «RASopathies» (из-за участия семейства белков RAS) и в конечном итоге для руководства разработкой более эффективных методов лечения, основанных на патофизиологии заболевания.

КОНКРЕТНЫЕ ЦЕЛИ

Это исследование включает в себя следующие цели:

Конкретная цель 1: основной результат исследования. У детей и подростков с NF1 охарактеризовать поведенческие и двигательные эффекты 8-недельного лечения N-ацетилцистеином (NAC) в когорте из 20 детей и подростков с NF1. Исследователи оценят переносимость, безопасность и клиническую пользу NAC в этом двойном слепом перекрестном плацебо-контролируемом исследовании. Цель 1.1: Охарактеризовать влияние лечения NAC на двигательную функцию у детей с NF1, используя физикальное и неврологическое обследование для выявления тонких признаков (PANESS). Это валидированная шкала, которая последовательно демонстрирует значительные нарушения у детей с СДВГ, и, согласно предварительным данным, может демонстрировать более серьезные проблемы у детей с NF1, чем у здоровых людей соответствующего возраста (неопубликованные данные CCHMC). Исследователи предполагают, что показатели двигательной функции, оцениваемые по шкале PANESS, улучшатся после лечения NAC. Цель 1.2: Охарактеризовать эффекты лечения NAC на симптомы СДВГ у детей с NF1. Исследователи предполагают, что внимание СДВГ и симптомы гиперактивности/импульсивности, оцениваемые по шкале клинической оценки DuPaul Diagnostic and Statistical Manual Diploma in Social Medicine (DSM-5), улучшатся после лечения NAC.

Конкретная цель 2: Экспериментальная цель № 1. В той же когорте исследователи определят потенциальные новые биомаркеры бремени нейроразвития при НФ1. Цель 2.1: Описать функцию и физиологию двигательной системы с использованием транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС) в качестве возможного биомаркера заболевания NF1. Предварительные измерения в нашей популяции NF1 также показывают аномалии, аналогичные установленным результатам при СДВГ. Исследователи предполагают, что дети с NF1 будут иметь значительно меньшее торможение моторной коры при использовании измерений TMS, и эти показатели улучшатся («нормализуются») при лечении NAC. Исследователи будут сравнивать их со здоровыми людьми того же возраста в детской больнице Цинциннати. Цель 2.2: Исследователи предлагают оценить аутотаксин в качестве биомаркера-кандидата дисфункции олигодендроцитов у участников NF1. Предварительные данные анализа биомаркеров образцов сыворотки от здоровых людей из контрольной группы и пациентов с NF1 показали истощение лизофосфатидилхолина (LPC) по сравнению со здоровыми контрольными группами по возрасту/полу. При анализе экспрессии генов аутотаксин был повышен в 4 раза в шванновских клетках нейрофибромы по сравнению с нормальными нервными шванновскими клетками. Исследователи будут собирать сыворотку и плазму у участников, чтобы оценить ось аутотаксина / LPC до и после терапии NAC. Исследователи предполагают, что аномалии оси аутотаксина будут биомаркером ответа на антиоксидантную терапию в нашей популяции NF1.

Конкретная цель 3: экспериментальная цель № 2. В той же когорте оценить метаболомические профили как возможный биомаркер заболевания, на которое влияет NF1 и лечение NAC в соответствии с целью 1. Гипотеза 4: исследователи предполагают, что конкретные профили будут предсказывать клинический ответ антиоксидантной терапии по сравнению со здоровым контролем того же возраста (неопубликованные данные CCHMC).