Antioxidační terapie s N-acetylcysteinem pro učení a motorické chování u dětí s neurofibromatózou typu 1 (NF1NAC)

Cílem této aplikace je získat informace u dětí s NF1 o možném klinickém přínosu antioxidační léčby a vyvinout a vyhodnotit kvantitativní mozkové a krevní biomarkery týkající se přítomnosti NF1, závažnosti symptomů a odpovědi na antioxidační terapii. Klinicky má 50 % dětí s NF1 špatné výsledky nebo selhávají ve škole [1]. To často vede ke snížení dosaženého vzdělání a méně příležitostí v dospělosti. Důležitým prvním krokem byla přípravná práce s použitím škály PANESS a transkraniální magnetickou stimulací (TMS) vyvolanou krátkodobou kortikální inhibicí (rSICI) u dětí s NF1. Výzkumníci navrhují rozvinout a rozšířit naše chápání motorického a učení souvisejícího s NF1 v reakci na antioxidační terapii s NAC. Účelem této studie je 1) vyhodnotit snášenlivost, bezpečnost a klinický přínos NAC v této dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii; 2) vyhodnotit biomarkery motorické funkce (PANESS) a fyziologie (TMS) na začátku a po léčbě; a 3) ke kvantifikaci metabolomických profilů na začátku a po léčbě. Výzkumníci navrhují studovat 20 dětí s NF1 ve věku 8-16 let na začátku a po dokončení 8 týdnů léčby NAC.

U terapie NAC se očekává, že pokud bude úspěšná, tyto parametry zlepší. Koncové body zkoušky jsou: Zlepšuje se chování? Zlepšuje se funkce motoru? Existují biomarkery TMS, které odrážejí přítomnost NF1 a odpověď na léčbu NAC? Existují metabolomická opatření, která odrážejí přítomnost NF1 a odpověď na léčbu? Vyšetřovatelé předpokládají, že prediktivní opatření existují a lze je použít jako základ pro žádost o financování větší, definitivní, placebem kontrolované studie zahrnující biomarkery a klinické výsledky. Vyšetřovatelé se domnívají, že tato práce má potenciál položit základy pro budoucí použití relevantních biomarkerů pro léčbu a výzkum výsledků pro NF1 a další biologicky podobné stavy, společně označované jako „RASopatie“ (kvůli zapojení rodiny proteinů RAS) a v konečném důsledku řídit vývoj účinnějších léčebných postupů založených na patofyziologii onemocnění.

KONKRÉTNÍ CÍLE

Tato studie zahrnuje následující cíle:

Specifický cíl 1: Primární výsledek studie U dětí a dospívajících s NF1 charakterizovat behaviorální a motorické účinky 8týdenní léčby N-acetylcysteinem (NAC) u kohorty 20 dětí a dospívajících s NF1. Výzkumníci vyhodnotí snášenlivost, bezpečnost a klinický přínos NAC v této dvojitě zaslepené zkřížené placebem kontrolované studii. Cíl 1.1: Charakterizovat účinky léčby NAC na motorické funkce u dětí s NF1 pomocí fyzikálního a neurologického vyšetření jemných příznaků (PANESS). Toto je ověřená škála, která konzistentně prokazuje významná poškození u dětí s ADHD a která podle předběžných údajů může vykazovat extrémnější problémy u dětí s NF1 než u zdravých kontrol odpovídajícího věku (nepublikovaná data z CCHMC). Vyšetřovatelé předpokládají, že skóre motorických funkcí hodnocené pomocí stupnice PANESS se po léčbě NAC zlepší. Cíl 1.2: Charakterizovat účinky léčby NAC na symptomy ADHD u dětí s NF1. Vyšetřovatelé předpokládají, že pozornost ADHD a hyperaktivní/impulzivní symptomy, hodnocené klinickými hodnotícími stupnicemi DuPaul Diagnostic and Statistical Manual Diploma in Social Medicine (DSM-5), se zlepší po léčbě NAC.

Specifický cíl 2: Experimentální cíl č. 1 Ve stejné kohortě budou výzkumníci identifikovat potenciální nové biomarkery neurovývojové zátěže u NF1. Cíl 2.1: Popsat funkci a fyziologii motorického systému pomocí transkraniální magnetické stimulace (TMS) jako možného biomarkeru onemocnění NF1. Předběžná měření v naší populaci NF1 také ukazují abnormality podobné zjištěným nálezům u ADHD. Vyšetřovatelé předpokládají, že děti s NF1 budou mít významně menší inhibici motorické kůry pomocí měření TMS a tato opatření se zlepší („normalizují“) po léčbě NAC. Vyšetřovatelé budou porovnávat se zdravými kontrolami stejného věku v Cincinnati Children's. Cíl 2.2: Výzkumníci navrhují vyhodnotit autotaxin jako kandidátní biomarker dysfunkce oligodendrocytů u účastníků NF1. Předběžné údaje z analýzy biomarkerů vzorků séra od zdravých kontrol a pacientů s NF1 ukázaly depleci lysofosfatidylcholinu (LPC) ve srovnání s kontrolami se zdravým věkem/pohlavím. Při analýze genové exprese byl autotaxin zvýšen 4krát v neurofibromových Schwannových buňkách ve srovnání s normálními nervovými Schwannovými buňkami. Vyšetřovatelé odeberou účastníkům sérum a plazmu, aby vyhodnotili osu autotaxin/LPC před a po terapii NAC. Vyšetřovatelé předpokládají, že abnormality autotaxinové osy budou biomarkerem odpovědi na antioxidační terapii v naší populaci NF1.

Specifický cíl 3: Experimentální cíl # 2 Ve stejné kohortě vyhodnotit metabolomické profily jako možný biomarker onemocnění, který je ovlivněn NF1 a léčbou NAC podle Cíle 1. Hypotéza 4: Výzkumníci předpokládají, že specifické profily budou predikovat klinickou odpověď antioxidační terapii ve srovnání s věkově odpovídající zdravou kontrolou (nepublikovaná data z CCHMC).