Terapia antiossidante con N-acetilcisteina per l'apprendimento e il comportamento motorio nei bambini con neurofibromatosi di tipo 1 (NF1NAC)

Gli obiettivi di questa applicazione sono ottenere informazioni nei bambini con NF1 sui possibili benefici clinici del trattamento antiossidante e sviluppare e valutare biomarcatori quantitativi del cervello e del sangue relativi alla presenza di NF1, alla gravità dei sintomi e alla risposta alla terapia antiossidante. Clinicamente, il 50% dei bambini con NF1 ha scarso rendimento o fallisce a scuola [1]. Ciò porta spesso a un livello di istruzione inferiore ea minori opportunità da adulti. Un primo passo importante è stato il lavoro preliminare utilizzando la scala PANESS e l'inibizione corticale a breve intervallo (rSICI) evocata dalla stimolazione magnetica transcranica (TMS) nei bambini con NF1. I ricercatori propongono di sviluppare ed estendere la nostra comprensione del comportamento motorio e di apprendimento correlato a NF1 in risposta alla terapia antiossidante con NAC. Lo scopo del presente studio è di 1) valutare la tollerabilità, la sicurezza e il beneficio clinico della NAC in questo studio in doppio cieco controllato con placebo; 2) valutare i biomarcatori della funzione motoria (PANESS) e della fisiologia (TMS) al basale e dopo il trattamento; e 3) quantificare i profili metabolomici al basale e dopo il trattamento. I ricercatori propongono di studiare 20 bambini con NF1, di età compresa tra 8 e 16 anni, al basale e dopo il completamento di 8 settimane di trattamento con NAC.

La terapia con NAC, in caso di successo, dovrebbe migliorare questi parametri. Gli endpoint della sperimentazione sono: il comportamento migliora? La funzione motoria migliora? Esistono biomarcatori TMS che riflettono la presenza di NF1 e la risposta al trattamento con NAC? Esistono misure metabolomiche che riflettono la presenza di NF1 e la risposta al trattamento? I ricercatori ipotizzano che esistano misure predittive e possano essere utilizzate come base per una domanda di finanziamento per uno studio più ampio, più definitivo, controllato con placebo che coinvolge biomarcatori ed esiti clinici. I ricercatori ritengono che questo lavoro abbia il potenziale per gettare le basi per l'uso futuro di biomarcatori rilevanti per il trattamento e la ricerca sui risultati per NF1 e altre condizioni biologicamente simili, designate collettivamente come "RASopatie" (a causa del coinvolgimento della famiglia di proteine ​​RAS) e in definitiva per guidare lo sviluppo di trattamenti più efficaci basati sulla fisiopatologia della malattia.

OBIETTIVI SPECIFICI

Questo studio prevede i seguenti obiettivi:

Obiettivo specifico 1: risultato primario dello studio Nei bambini e negli adolescenti con NF1, caratterizzare gli effetti comportamentali e motori di 8 settimane di trattamento con N-acetilcisteina (NAC) in una coorte di 20 bambini e adolescenti con NF1. I ricercatori valuteranno la tollerabilità, la sicurezza e il beneficio clinico della NAC in questo studio controllato con placebo crossover in doppio cieco. Obiettivo 1.1: Caratterizzare gli effetti del trattamento con NAC sulla funzione motoria nei bambini con NF1 utilizzando l'esame fisico e neurologico per i segni sottili (PANESS). Si tratta di una scala convalidata che dimostra in modo coerente compromissioni significative nei bambini con ADHD e che i dati preliminari suggeriscono possa dimostrare problemi più estremi nei bambini con NF1 rispetto ai controlli sani di pari età (dati non pubblicati da CCHMC). I ricercatori ipotizzano che i punteggi della funzione motoria valutati con la scala PANESS miglioreranno dopo il trattamento con NAC. Obiettivo 1.2: Caratterizzare gli effetti del trattamento con NAC sui sintomi dell'ADHD nei bambini con NF1. I ricercatori ipotizzano che l'attenzione dell'ADHD e i sintomi iperattivi/impulsivi, valutati con le scale di valutazione clinica basate sul DuPaul Diagnostic and Statistical Manual Diploma in Social Medicine (DSM-5), miglioreranno dopo il trattamento con NAC.

Obiettivo specifico 2: obiettivo sperimentale n. 1 Nella stessa coorte, i ricercatori identificheranno potenziali nuovi biomarcatori del carico di sviluppo neurologico in NF1. Obiettivo 2.1: Descrivere la funzione e la fisiologia del sistema motorio utilizzando la stimolazione magnetica transcranica (TMS) come possibile biomarcatore di malattia di NF1. Le misure preliminari nella nostra popolazione NF1 mostrano anche anomalie simili ai risultati accertati nell'ADHD. I ricercatori ipotizzano che i bambini con NF1 avranno un'inibizione della corteccia motoria significativamente inferiore utilizzando le misurazioni TMS e queste misure miglioreranno ("normalizzeranno") dopo il trattamento con NAC. Gli investigatori confronteranno i controlli sani di pari età al Cincinnati Children's. Obiettivo 2.2: I ricercatori propongono di valutare l'autotassina come biomarcatore candidato della disfunzione degli oligodendrociti nei partecipanti NF1. I dati preliminari dell'analisi della scoperta di biomarcatori di campioni di siero di controlli sani e pazienti con NF1 hanno mostrato la deplezione della lisofosfatidilcolina (LPC) rispetto ai controlli sani abbinati per età/sesso. Nell'analisi dell'espressione genica, l'autotassina era elevata 4 volte nelle cellule di Schwann del neurofibroma rispetto alle normali cellule di Schwann nervose. Gli investigatori raccoglieranno siero e plasma dai partecipanti per valutare l'asse autotassina/LPC prima e dopo la terapia NAC. I ricercatori ipotizzano che le anomalie dell'asse dell'autotassina saranno un biomarcatore di risposta alla terapia antiossidante nella nostra popolazione NF1.

Obiettivo specifico 3: Obiettivo sperimentale n. 2 Nella stessa coorte, valutare i profili metabolomici come possibile biomarcatore della malattia che è influenzato da NF1 e dal trattamento con NAC come da Obiettivo 1. Ipotesi 4: I ricercatori ipotizzano che profili specifici prediranno la risposta clinica alla terapia antiossidante rispetto al controllo sano di pari età (dati non pubblicati da CCHMC).