Antioksidantterapi med N-acetylcystein for læring og motorisk atferd hos barn med nevrofibromatose type 1 (NF1NAC)

Målet med denne applikasjonen er å få informasjon hos barn med NF1 om mulige kliniske fordeler av antioksidantbehandling og å utvikle og evaluere kvantitative hjernebaserte og blodbiomarkører knyttet til tilstedeværelse av NF1, symptomets alvorlighetsgrad og respons på antioksidantterapi. Klinisk er 50 % av barn med NF1 underpresterende eller feil på skolen [1]. Dette fører ofte til redusert utdanning og færre muligheter som voksne. Et viktig første skritt var foreløpig arbeid med bruk av PANESS-skalaen og transkraniell magnetisk stimulering (TMS)-fremkalt Short Interval Cortical Inhibition (rSICI) hos barn med NF1. Etterforskerne foreslår å utvikle og utvide vår forståelse av NF1-relatert motorisk og læringsatferd som svar på antioksidantbehandling med NAC. Formålet med denne studien er å 1) evaluere tolerabilitet, sikkerhet og klinisk nytte av NAC i denne dobbeltblinde placebokontrollerte studien; 2) å evaluere biomarkører for motorisk funksjon (PANESS) og fysiologi (TMS) ved baseline og etter behandling; og 3) å kvantifisere metabolomiske profiler ved baseline og etter behandling. Etterforskerne foreslår å studere 20 barn med NF1, i alderen 8-16 år, ved baseline og etter fullføring av 8 ukers behandling med NAC.

NAC-terapi, hvis vellykket, forventes å forbedre disse parameterne. Forsøkets endepunkter er: Blir atferden bedre? Blir motorisk funksjon bedre? Finnes det TMS-biomarkører som gjenspeiler tilstedeværelsen av NF1 og responsen på NAC-behandling? Er det metabolomiske mål som reflekterer tilstedeværelsen av NF1 og responsen på behandlingen? Etterforskerne antar at prediktive tiltak eksisterer og kan brukes som grunnlag for en søknad om midler til en større, mer definitiv, placebokontrollert studie som involverer biomarkører og kliniske utfall. Etterforskerne mener dette arbeidet har potensial til å legge grunnlaget for fremtidig bruk av relevante biomarkører for behandling og resultatforskning for NF1 så vel som andre biologisk lignende tilstander, samlet kalt "RASopathies" (på grunn av involvering av RAS-familien av proteiner) og til syvende og sist for å veilede utviklingen av mer effektive behandlinger basert på sykdomspatofysiologi.

SPESIFIKKE MÅL

Denne studien har følgende mål:

Spesifikt mål 1: Primært studieresultat hos barn og ungdom med NF1, for å karakterisere de atferdsmessige og motoriske effektene av 8 ukers N-acetylcystein (NAC) behandling i en kohort på 20 barn og ungdom med NF1. Etterforskerne vil evaluere tolerabilitet, sikkerhet og klinisk nytte av NAC i denne dobbeltblindede kryssende placebokontrollerte studien. Mål 1.1: Karakterisere effekter av NAC-behandling på motorisk funksjon hos barn med NF1 ved å bruke den fysiske og nevrologiske undersøkelsen for subtile tegn (PANESS). Dette er en validert skala som konsekvent viser signifikante svekkelser hos barn med ADHD, og ​​som foreløpige data tyder på kan demonstrere mer ekstreme problemer hos barn med NF1 enn alderstilpassede friske kontroller (upubliserte data fra CCHMC). Etterforskerne antar at motorfunksjonsskårer vurdert med PANESS-skalaen vil forbedres etter behandling med NAC. Mål 1.2: Karakterisere effekter av NAC-behandling på ADHD-symptomer hos barn med NF1. Etterforskerne antar at ADHD-oppmerksomhet og hyperaktive/impulsive symptomer, vurdert med DuPaul Diagnostic and Statistical Manual Diploma in Social Medicine (DSM-5) baserte kliniske vurderingsskalaer, vil forbedre seg etter behandling med NAC.

Spesifikt mål 2: Eksperimentelt mål # 1 I samme kohort vil etterforskerne identifisere potensielle nye biomarkører for nevroutviklingsbelastning i NF1. Mål 2.1: Beskriv funksjonen og fysiologien til det motoriske systemet ved bruk av Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) som mulig sykdomsbiomarkør for NF1. Foreløpige mål i vår NF1-populasjon viser også abnormiteter som ligner på etablerte funn ved ADHD. Etterforskerne antar at barn med NF1 vil ha betydelig mindre motorisk cortex-hemming ved bruk av TMS-målinger, og disse målene vil forbedres ("normalisere") ved NAC-behandling. Etterforskerne vil sammenligne med alderstilpassede sunne kontroller ved Cincinnati Children's. Mål 2.2: Etterforskerne foreslår å evaluere autotaxin som en kandidat biomarkør for oligodendrocyttdysfunksjon hos NF1-deltakere. Foreløpige data fra biomarkørfunnanalyse av serumprøver fra friske kontroller og NF1-pasienter viste lysofosfatidylkolin (LPC) utarming sammenlignet med friske alders-/kjønnsmatchede kontroller. I genekspresjonsanalyse ble autotaxin forhøyet 4 ganger i neurofibroma Schwann-celler sammenlignet med normale nerve Schwann-celler. Etterforskerne vil samle inn serum og plasma fra deltakerne for å vurdere autotaxin/LPC-aksen før og etter NAC-behandling. Etterforskerne antar at abnormiteter i autotaxin-aksen vil være en biomarkør for respons på antioksidantbehandling i vår NF1-populasjon.

Spesifikt mål 3: Eksperimentelt mål # 2 I samme kohort, å evaluere metabolomiske profiler som en mulig sykdomsbiomarkør som påvirkes av NF1 og ved behandling med NAC i henhold til mål 1. Hypotese 4: Etterforskerne antar at spesifikke profiler vil forutsi klinisk respons til antioksidantbehandling sammenlignet med alderstilpasset sunn kontroll (upubliserte data fra CCHMC).