Terapia antioxidante com N-acetilcisteína para aprendizado e comportamento motor em crianças com neurofibromatose tipo 1 (NF1NAC)

Os objetivos deste aplicativo são obter informações em crianças com NF1 sobre o possível benefício clínico do tratamento antioxidante e desenvolver e avaliar biomarcadores quantitativos baseados no cérebro e no sangue relacionados à presença de NF1, gravidade dos sintomas e resposta à terapia antioxidante. Clinicamente, 50% das crianças com NF1 apresentam baixo desempenho ou são reprovadas na escola [1]. Isso freqüentemente leva à diminuição do nível educacional e a menos oportunidades como adultos. Um primeiro passo importante foi o trabalho preliminar usando a escala PANESS e a Inibição Cortical de Intervalo Curto (rSICI) evocada por Estimulação Magnética Transcraniana (EMT) em crianças com NF1. Os pesquisadores se propõem a desenvolver e ampliar nossa compreensão do comportamento motor e de aprendizado relacionado ao NF1 em resposta à terapia antioxidante com NAC. O objetivo do presente estudo é 1) avaliar a tolerabilidade, segurança e benefício clínico da NAC neste estudo duplo-cego controlado por placebo; 2) avaliar os biomarcadores da função motora (PANESS) e da fisiologia (TMS) no início e após o tratamento; e 3) quantificar os perfis metabolômicos no início e após o tratamento. Os investigadores propõem estudar 20 crianças com NF1, com idades entre 8 e 16 anos, no início e após a conclusão de 8 semanas de tratamento com NAC.

Espera-se que a terapia com NAC, se bem-sucedida, melhore esses parâmetros. Os pontos finais do teste são: o comportamento melhora? A função motora melhora? Existem biomarcadores de TMS que refletem a presença de NF1 e a resposta ao tratamento com NAC? Existem medidas metabolômicas que refletem a presença de NF1 e a resposta ao tratamento? Os investigadores levantam a hipótese de que existem medidas preditivas e podem ser usadas como base para um pedido de financiamento para um estudo maior, mais definitivo e controlado por placebo envolvendo biomarcadores e resultados clínicos. Os investigadores acreditam que este trabalho tem o potencial de lançar as bases para o uso futuro de biomarcadores relevantes para tratamento e pesquisa de resultados para NF1, bem como outras condições biologicamente semelhantes, designadas coletivamente como "RASopatias" (devido ao envolvimento da família de proteínas RAS) e em última análise, para orientar o desenvolvimento de tratamentos mais eficazes com base na fisiopatologia da doença.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

Este estudo envolve os seguintes objetivos:

Objetivo Específico 1: Resultado Primário do Estudo Em crianças e adolescentes com NF1, caracterizar os efeitos comportamentais e motores de 8 semanas de tratamento com N-acetilcisteína (NAC) em uma coorte de 20 crianças e adolescentes com NF1. Os investigadores avaliarão a tolerabilidade, a segurança e o benefício clínico da NAC neste estudo cruzado duplo-cego controlado por placebo. Objetivo 1.1: Caracterizar os efeitos do tratamento com NAC na função motora em crianças com NF1 usando o Exame Físico e Neurológico para Sinais Sutis (PANESS). Esta é uma escala validada que demonstra consistentemente prejuízos significativos em crianças com TDAH, e cujos dados preliminares sugerem que pode demonstrar problemas mais extremos em crianças com NF1 do que em controles saudáveis ​​pareados por idade (dados não publicados do CCHMC). Os investigadores levantam a hipótese de que os escores de função motora classificados com a escala PANESS melhorarão após o tratamento com NAC. Objetivo 1.2: Caracterizar os efeitos do tratamento com NAC nos sintomas de TDAH em crianças com NF1. Os investigadores levantam a hipótese de que a atenção do TDAH e os sintomas hiperativos/impulsivos, classificados com as escalas de avaliação clínica baseadas no Manual de Diagnóstico e Estatística DuPaul em Medicina Social (DSM-5), melhorarão após o tratamento com NAC.

Objetivo específico 2: Objetivo experimental nº 1 Na mesma coorte, os investigadores identificarão novos biomarcadores potenciais da carga do neurodesenvolvimento na NF1. Objetivo 2.1: Descrever a função e a fisiologia do sistema motor usando a Estimulação Magnética Transcraniana (EMT) como possível biomarcador da NF1. Medidas preliminares em nossa população de NF1 também mostram anormalidades semelhantes aos achados estabelecidos no TDAH. Os pesquisadores levantam a hipótese de que crianças com NF1 terão significativamente menos inibição do córtex motor usando medições de TMS, e essas medidas irão melhorar ("normalizar") após o tratamento com NAC. Os investigadores irão comparar com controles saudáveis ​​da mesma idade no Cincinnati Children's. Objetivo 2.2: Os investigadores propõem avaliar a autotaxina como candidato a biomarcador de disfunção de oligodendrócitos em participantes com NF1. Dados preliminares da análise de descoberta de biomarcadores de amostras de soro de controles saudáveis ​​e pacientes com NF1 mostraram depleção de lisofosfatidilcolina (LPC) em comparação com controles saudáveis ​​pareados por idade/sexo. Na análise da expressão gênica, a autotaxina foi elevada 4 vezes nas células de neurofibroma de Schwann em comparação com as células de Schwann nervosas normais. Os investigadores coletarão soro e plasma dos participantes para avaliar o eixo autotaxina/LPC antes e depois da terapia com NAC. Os investigadores levantam a hipótese de que as anormalidades do eixo da autotaxina serão um biomarcador de resposta à terapia antioxidante em nossa população de NF1.

Objetivo Específico 3: Objetivo Experimental # 2 Na mesma coorte, avaliar os perfis metabolômicos como um possível biomarcador de doença que é afetado pela NF1 e pelo tratamento com NAC de acordo com o Objetivo 1. Hipótese 4: Os investigadores levantam a hipótese de que perfis específicos irão prever a resposta clínica à terapia antioxidante em comparação com controle saudável pareado por idade (dados não publicados do CCHMC).