Antioxidative Therapie mit N-Acetylcystein für Lernen und motorisches Verhalten bei Kindern mit Neurofibromatose Typ 1 (NF1NAC)

Ziel dieser Anwendung ist es, bei Kindern mit NF1 Informationen über den möglichen klinischen Nutzen einer antioxidativen Behandlung zu gewinnen und quantitative gehirnbasierte und blutbasierte Biomarker in Bezug auf das Vorhandensein von NF1, die Schwere der Symptome und das Ansprechen auf eine antioxidative Therapie zu entwickeln und zu bewerten. Klinisch gesehen sind 50 % der Kinder mit NF1 leistungsschwach oder scheitern in der Schule [1]. Dies führt häufig zu geringeren Bildungsabschlüssen und weniger Chancen als Erwachsene. Ein wichtiger erster Schritt waren Vorarbeiten unter Verwendung der PANESS-Skala und der durch transkranielle Magnetstimulation (TMS) hervorgerufenen kortikalen Inhibition in kurzen Intervallen (rSICI) bei Kindern mit NF1. Die Forscher schlagen vor, unser Verständnis des NF1-bezogenen motorischen und Lernverhaltens als Reaktion auf eine antioxidative Therapie mit NAC zu entwickeln und zu erweitern. Der Zweck der vorliegenden Studie besteht darin, 1) die Verträglichkeit, Sicherheit und den klinischen Nutzen von NAC in dieser doppelblinden, placebokontrollierten Studie zu bewerten; 2) um die Biomarker der motorischen Funktion (PANESS) und der Physiologie (TMS) zu Studienbeginn und nach der Behandlung zu bewerten; und 3) zur Quantifizierung von Metabolomikprofilen zu Studienbeginn und nach der Behandlung. Die Forscher schlagen vor, 20 Kinder mit NF1 im Alter von 8 bis 16 Jahren zu Studienbeginn und nach Abschluss der 8-wöchigen Behandlung mit NAC zu untersuchen.

Bei erfolgreicher NAC-Therapie wird eine Verbesserung dieser Parameter erwartet. Die Studienendpunkte sind: Verbessert sich das Verhalten? Verbessert sich die Motorik? Gibt es TMS-Biomarker, die das Vorhandensein von NF1 und das Ansprechen auf die NAC-Behandlung widerspiegeln? Gibt es metabolomische Messungen, die das Vorhandensein von NF1 und das Ansprechen auf die Behandlung widerspiegeln? Die Forscher gehen davon aus, dass prädiktive Maßnahmen existieren und als Grundlage für einen Antrag auf Finanzierung einer größeren, definitiveren, placebokontrollierten Studie mit Biomarkern und klinischen Ergebnissen verwendet werden können. Die Forscher glauben, dass diese Arbeit das Potenzial hat, die Grundlage für die zukünftige Verwendung relevanter Biomarker für die Behandlung und Ergebnisforschung für NF1 sowie andere biologisch ähnliche Erkrankungen zu legen, die zusammenfassend als „RASopathien“ bezeichnet werden (aufgrund der Beteiligung der RAS-Proteinfamilie) und letztendlich um die Entwicklung wirksamerer Behandlungen auf der Grundlage der Krankheitspathophysiologie zu lenken.

SPEZIFISCHE ZIELE

Diese Studie verfolgt folgende Ziele:

Spezifisches Ziel 1: Primäres Ergebnis der Studie Bei Kindern und Jugendlichen mit NF1 Charakterisierung der verhaltensbezogenen und motorischen Auswirkungen einer 8-wöchigen Behandlung mit N-Acetylcystein (NAC) in einer Kohorte von 20 Kindern und Jugendlichen mit NF1. Die Prüfärzte werden die Verträglichkeit, Sicherheit und den klinischen Nutzen von NAC in dieser placebokontrollierten Doppelblind-Crossover-Studie bewerten. Ziel 1.1: Charakterisieren Sie die Auswirkungen der NAC-Behandlung auf die Motorik bei Kindern mit NF1 unter Verwendung der körperlichen und neurologischen Untersuchung auf subtile Zeichen (PANESS). Dies ist eine validierte Skala, die durchweg signifikante Beeinträchtigungen bei Kindern mit ADHS zeigt und die vorläufige Daten darauf hindeuten, dass sie bei Kindern mit NF1 möglicherweise extremere Probleme zeigen als bei gleichaltrigen gesunden Kontrollpersonen (unveröffentlichte Daten von CCHMC). Die Forscher gehen davon aus, dass sich die mit der PANESS-Skala bewerteten motorischen Funktionswerte nach der Behandlung mit NAC verbessern werden. Ziel 1.2: Wirkungen der NAC-Behandlung auf ADHS-Symptome bei Kindern mit NF1 zu charakterisieren. Die Forscher gehen von der Hypothese aus, dass ADHS-Aufmerksamkeit und hyperaktive/impulsive Symptome, die mit den klinischen Bewertungsskalen des DuPaul Diagnostic and Statistical Manual Diploma in Social Medicine (DSM-5) bewertet werden, sich nach der Behandlung mit NAC verbessern werden.

Spezifisches Ziel 2: Experimentelles Ziel Nr. 1 In derselben Kohorte werden die Forscher potenzielle neue Biomarker für die neurologische Entwicklungsbelastung bei NF1 identifizieren. Ziel 2.1: Beschreibung der Funktion und Physiologie des motorischen Systems unter Verwendung der transkraniellen Magnetstimulation (TMS) als möglicher Krankheitsbiomarker von NF1. Vorläufige Messungen in unserer NF1-Population zeigen auch Anomalien, die den etablierten Befunden bei ADHS ähneln. Die Forscher gehen davon aus, dass Kinder mit NF1 unter Verwendung von TMS-Messungen eine signifikant geringere Hemmung des motorischen Kortex aufweisen werden, und diese Messungen werden sich nach der NAC-Behandlung verbessern ("normalisieren"). Die Ermittler werden im Cincinnati Children's mit altersangepassten gesunden Kontrollpersonen verglichen. Ziel 2.2: Die Forscher schlagen vor, Autotaxin als Kandidaten für einen Biomarker der Oligodendrozyten-Dysfunktion bei NF1-Teilnehmern zu evaluieren. Vorläufige Daten aus der Biomarker-Entdeckungsanalyse von Serumproben von gesunden Kontrollpersonen und NF1-Patienten zeigten eine Lysophosphatidylcholin (LPC)-Verarmung im Vergleich zu gesunden alters-/geschlechtsspezifischen Kontrollpersonen. In der Genexpressionsanalyse war Autotaxin in Neurofibrom-Schwann-Zellen im Vergleich zu normalen Nerven-Schwann-Zellen um das 4-fache erhöht. Die Prüfärzte sammeln Serum und Plasma von den Teilnehmern, um die Autotaxin/LPC-Achse vor und nach der NAC-Therapie zu beurteilen. Die Forscher gehen davon aus, dass Anomalien der Autotaxin-Achse ein Biomarker für das Ansprechen auf eine antioxidative Therapie in unserer NF1-Population sein werden.

Spezifisches Ziel 3: Experimentelles Ziel Nr. 2 In derselben Kohorte, um Metabolomikprofile als möglichen Krankheitsbiomarker zu bewerten, der durch NF1 und durch die Behandlung mit NAC gemäß Ziel 1 beeinflusst wird. Hypothese 4: Die Forscher nehmen an, dass spezifische Profile das klinische Ansprechen vorhersagen gegenüber antioxidativer Therapie im Vergleich zu einer altersangepassten gesunden Kontrolle (unveröffentlichte Daten von CCHMC).