Antioxidantterapi med N-acetylcystein för inlärning och motoriskt beteende hos barn med neurofibromatos typ 1 (NF1NAC)

Syftet med denna ansökan är att få information hos barn med NF1 om möjliga kliniska fördelar med antioxidantbehandling och att utveckla och utvärdera kvantitativa hjärnbaserade och blodbiomarkörer som relaterar till förekomsten av NF1, symtomens svårighetsgrad och respons på antioxidantbehandling. Kliniskt sett är 50 % av barnen med NF1 underpresterande eller misslyckade i skolan [1]. Detta leder ofta till minskad utbildningsnivå och färre möjligheter som vuxna. Ett viktigt första steg var förberedande arbete med PANESS-skalan och Transcranial Magnetic Stimulation (TMS)-framkallad Kortintervall Kortikal Inhibition (rSICI) hos barn med NF1. Utredarna föreslår att utveckla och utöka vår förståelse av NF1-relaterat motoriskt och inlärningsbeteende som svar på antioxidantterapi med NAC. Syftet med denna studie är att 1) ​​utvärdera tolerabilitet, säkerhet och klinisk nytta av NAC i denna dubbelblinda placebokontrollerade studie; 2) att utvärdera biomarkörer för motorisk funktion (PANESS) och fysiologi (TMS) vid baslinjen och efter behandling; och 3) att kvantifiera metabolomiska profiler vid baslinjen och efter behandling. Utredarna föreslår att man studerar 20 barn med NF1, i åldrarna 8-16 år, vid baslinjen och efter avslutad 8 veckors behandling med NAC.

NAC-terapi, om framgångsrik, förväntas förbättra dessa parametrar. Försökets slutpunkter är: Förbättras beteendet? Förbättras motorfunktionen? Finns det TMS-biomarkörer som återspeglar närvaron av NF1 och svaret på NAC-behandling? Finns det metabolomiska mått som återspeglar förekomsten av NF1 och svaret på behandlingen? Utredarna antar att prediktiva åtgärder finns och kan användas som grund för en ansökan om finansiering för en större, mer definitiv, placebokontrollerad studie som involverar biomarkörer och kliniska resultat. Utredarna tror att detta arbete har potential att lägga grunden för framtida användning av relevanta biomarkörer för behandling och resultatforskning för NF1 såväl som andra biologiskt liknande tillstånd, gemensamt benämnda "RASopathies" (på grund av involvering av RAS-familjen av proteiner) och ytterst för att vägleda utvecklingen av mer effektiva behandlingar baserade på sjukdomens patofysiologi.

SPECIFIKA MÅL

Denna studie omfattar följande syften:

Specifikt mål 1: Primärt studieresultat hos barn och ungdomar med NF1, för att karakterisera de beteendemässiga och motoriska effekterna av 8 veckors N-acetylcystein (NAC) behandling i en kohort av 20 barn och ungdomar med NF1. Utredarna kommer att utvärdera tolerabilitet, säkerhet och klinisk nytta av NAC i denna dubbelblinda crossover placebokontrollerade studie. Syfte 1.1: Karakterisera effekter av NAC-behandling på motorisk funktion hos barn med NF1 med hjälp av den fysiska och neurologiska undersökningen för subtila tecken (PANESS). Detta är en validerad skala som konsekvent visar signifikanta funktionsnedsättningar hos barn med ADHD, och som preliminära data tyder på kan visa mer extrema problem hos barn med NF1 än åldersmatchade friska kontroller (opublicerade data från CCHMC). Utredarna antar att poängen för motorfunktioner bedömda med PANESS-skalan kommer att förbättras efter behandling med NAC. Syfte 1.2: Karakterisera effekter av NAC-behandling på ADHD-symtom hos barn med NF1. Utredarna antar att ADHD-uppmärksamhet och hyperaktiva/impulsiva symtom, betygsatta med DuPaul Diagnostic and Statistical Manual Diploma in Social Medicine (DSM-5) baserade kliniska betygsskalor, kommer att förbättras efter behandling med NAC.

Specifikt mål 2: Experimentellt mål # 1 I samma kohort kommer utredarna att identifiera potentiella nya biomarkörer för neuroutvecklingsbelastning i NF1. Syfte 2.1: Beskriv det motoriska systemets funktion och fysiologi med hjälp av transkraniell magnetisk stimulering (TMS) som en möjlig sjukdomsbiomarkör för NF1. Preliminära mätningar i vår NF1-population visar också avvikelser som liknar etablerade fynd vid ADHD. Utredarna antar att barn med NF1 kommer att ha betydligt mindre motorisk cortex-hämning med hjälp av TMS-mätningar, och dessa åtgärder kommer att förbättras ("normalisera") vid NAC-behandling. Utredarna kommer att jämföra med åldersmatchade friska kontroller på Cincinnati Children's. Syfte 2.2: Utredarna föreslår att utvärdera autotaxin som en kandidatbiomarkör för oligodendrocytdysfunktion hos NF1-deltagare. Preliminära data från biomarkörupptäcktsanalys av serumprover från friska kontroller och NF1-patienter visade lysofosfatidylkolin (LPC) utarmning jämfört med friska ålder/kön matchade kontroller. I genuttrycksanalys förhöjdes autotaxin 4 gånger i neurofibroma Schwann-celler jämfört med normala Schwann-nervceller. Utredarna kommer att samla in serum och plasma från deltagarna för att bedöma autotaxin/LPC-axeln före och efter NAC-behandling. Utredarna antar att avvikelser i autotaxinaxeln kommer att vara en biomarkör för svar på antioxidantterapi i vår NF1-population.

Specifikt mål 3: Experimentmål # 2 I samma kohort, att utvärdera metabolomiska profiler som en möjlig sjukdomsbiomarkör som påverkas av NF1 och av behandling med NAC enligt mål 1. Hypotes 4: Utredarna antar att specifika profiler kommer att förutsäga klinisk respons till antioxidantbehandling jämfört med åldersmatchad frisk kontroll (opublicerade data från CCHMC).