Antioksidanttiterapia N-asetyylikysteiinillä oppimiseen ja motoriseen käyttäytymiseen lapsilla, joilla on tyypin 1 neurofibromatoosi (NF1NAC)

Tämän hakemuksen tavoitteena on saada tietoa NF1-tautia sairastavilla lapsilla antioksidanttihoidon mahdollisista kliinisistä hyödyistä sekä kehittää ja arvioida kvantitatiivisia aivopohjaisia ​​ja veren biomarkkereita liittyen NF1:n esiintymiseen, oireiden vaikeusasteeseen ja antioksidanttihoitovasteeseen. Kliinisesti 50 % NF1-tautia sairastavista lapsista menestyy huonosti tai epäonnistuu koulussa [1]. Tämä johtaa usein heikentyneeseen koulutustasoon ja harvempiin mahdollisuuksiin aikuisena. Tärkeä ensimmäinen askel oli alustava työ käyttämällä PANESS-asteikkoa ja transkraniaalista magneettistimulaatiota (TMS) aiheuttamaa lyhytaikaista aivokuoren estoa (rSICI) lapsilla, joilla on NF1. Tutkijat ehdottavat, että kehitetään ja laajennetaan ymmärrystämme NF1:een liittyvästä motorisesta ja oppimiskäyttäytymisestä vastauksena antioksidanttihoitoon NAC:lla. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on 1) arvioida NAC:n siedettävyyttä, turvallisuutta ja kliinistä hyötyä tässä kaksoissokkoutetussa lumekontrolloidussa tutkimuksessa; 2) arvioida motorisen toiminnan (PANESS) ja fysiologian (TMS) biomarkkereita lähtötilanteessa ja hoidon jälkeen; ja 3) kvantifioida metabolomiikkaprofiilit lähtötilanteessa ja hoidon jälkeen. Tutkijat ehdottavat, että tutkitaan 20 lasta, joilla on NF1, iältään 8-16 vuotta, lähtötilanteessa ja 8 viikon NAC-hoidon jälkeen.

Jos NAC-hoito onnistuu, sen odotetaan parantavan näitä parametreja. Kokeen päätepisteet ovat: Paraneeko käyttäytyminen? Paraneeko motorinen toiminta? Onko olemassa TMS-biomarkkereita, jotka kuvastavat NF1:n läsnäoloa ja vastetta NAC-hoitoon? Onko olemassa metabolomisia toimenpiteitä, jotka heijastavat NF1:n läsnäoloa ja hoitovastetta? Tutkijat olettavat, että ennustavia toimenpiteitä on olemassa ja niitä voidaan käyttää perustana rahoitushakemukselle suuremmalle, lopullisemmalle, lumekontrolloidulle tutkimukselle, johon liittyy biomarkkereita ja kliinisiä tuloksia. Tutkijat uskovat, että tämä työ voi luoda pohjan asiaankuuluvien biomarkkerien tulevalle käytölle NF1:n hoitoon ja tulostutkimukseen sekä muihin biologisesti samankaltaisiin tiloihin, joita kutsutaan yhteisesti "RASopatiiksi" (johtuen RAS-proteiiniperheestä) ja viime kädessä ohjaamaan tehokkaampien hoitojen kehittämistä sairauden patofysiologiaan perustuen.

ERITYISET TAVOITTEET

Tämä tutkimus sisältää seuraavat tavoitteet:

Erityinen tavoite 1: Tutkimuksen ensisijainen tulos Lapsilla ja nuorilla, joilla on NF1, karakterisoida 8 viikon N-asetyylikysteiinihoidon (NAC) käyttäytymis- ja motorisia vaikutuksia 20 lapsen ja nuoren kohortissa, joilla on NF1. Tutkijat arvioivat NAC:n siedettävyyttä, turvallisuutta ja kliinistä hyötyä tässä kaksoissokkoutetussa plasebokontrolloidussa tutkimuksessa. Tavoite 1.1: Kuvaile NAC-hoidon vaikutuksia motorisiin toimintoihin NF1-tautia sairastavilla lapsilla käyttämällä Fysical and Neurological Examination for Subtle Signs (PANESS). Tämä on validoitu asteikko, joka osoittaa johdonmukaisesti merkittäviä heikentymiä ADHD-lapsilla ja joka alustavien tietojen mukaan saattaa osoittaa äärimmäisempiä ongelmia NF1-lapsilla kuin ikään sopivilla terveillä kontrolleilla (CCHMC:n julkaisemattomat tiedot). Tutkijat olettavat, että PANESS-asteikolla arvioidut motorisen toiminnan pisteet paranevat NAC-hoidon jälkeen. Tavoite 1.2: Karakterisoida NAC-hoidon vaikutuksia ADHD-oireisiin lapsilla, joilla on NF1. Tutkijat olettavat, että ADHD:n huomiokyky ja hyperaktiiviset/impulsiiviset oireet, jotka on arvioitu DuPaul Diagnostic and Statistical Manual Diploma in Social Medicine (DSM-5) -pohjaisilla kliinisillä luokitusasteikoilla, paranevat NAC-hoidon jälkeen.

Erityinen tavoite 2: Kokeellinen tavoite # 1 Samassa kohortissa tutkijat tunnistavat mahdollisia uusia biomarkkereita hermoston kehitykseen liittyvästä rasituksesta NF1:ssä. Tavoite 2.1: Kuvaile motorisen järjestelmän toimintaa ja fysiologiaa käyttämällä transkraniaalista magneettistimulaatiota (TMS) mahdollisena NF1:n sairauden biomarkkerina. Alustavat mittaukset NF1-populaatiossamme osoittavat myös poikkeavuuksia, jotka ovat samanlaisia ​​​​kuin ADHD:ssa havaitut löydökset. Tutkijat olettavat, että NF1-tautia sairastavilla lapsilla on huomattavasti vähemmän motorista aivokuoren estoa TMS-mittauksia käyttäen, ja nämä toimenpiteet paranevat ("normalisoituvat") NAC-hoidon aikana. Tutkijat vertaavat Cincinnati Children'sin ikäisiä terveisiin kontrolleihin. Tavoite 2.2: Tutkijat ehdottavat autotaksiinin arvioimista oligodendrosyyttien toimintahäiriön ehdokasbiomarkkerina NF1-osallistujilla. Alustavat tiedot terveiden kontrollien ja NF1-potilaiden seeruminäytteiden biomarkkereiden löytöanalyysistä osoittivat lysofosfatidyylikoliinin (LPC) ehtymisen verrattuna terveisiin ikään/sukupuoleen vastaaviin kontrolleihin. Geeniekspressioanalyysissä autotaksiini nousi 4 kertaa Schwann-neurofibrooman soluissa normaaleihin hermo-Schwann-soluihin verrattuna. Tutkijat keräävät seerumin ja plasman osallistujilta arvioidakseen autotaksiini/LPC-akselia ennen ja jälkeen NAC-hoidon. Tutkijat olettavat, että autotaksiiniakselin poikkeavuudet ovat biomarkkeri vasteessa antioksidanttihoitoon NF1-populaatiossamme.

Erityinen tavoite 3: Kokeellinen tavoite # 2 Samassa kohortissa arvioida metabolomiikkaprofiileja mahdollisena sairauden biomarkkerina, johon NF1 vaikuttaa ja NAC-hoito tavoitteen 1 mukaisesti. Hypoteesi 4: Tutkijat olettavat, että spesifiset profiilit ennustavat kliinisen vasteen antioksidanttihoitoon verrattuna iän mukaiseen terveeseen kontrolliin (CCHMC:n julkaisemattomat tiedot).