Antioxidantterapi med N-acetylcystein til indlæring og motorisk adfærd hos børn med neurofibromatose type 1 (NF1NAC)

Formålet med denne ansøgning er at få information hos børn med NF1 om mulige kliniske fordele ved antioxidantbehandling og at udvikle og evaluere kvantitative hjernebaserede og blodbiomarkører relateret til tilstedeværelsen af ​​NF1, symptomsværhedsgrad og respons på antioxidantterapi. Klinisk er 50 % af børn med NF1 underpræsterende eller fejler i skolen [1]. Dette fører ofte til nedsat uddannelsesniveau og færre muligheder som voksne. Et vigtigt første skridt var indledende arbejde med PANESS-skalaen og Transcranial Magnetic Stimulation (TMS)-fremkaldt Short Interval Cortical Inhibition (rSICI) hos børn med NF1. Efterforskerne foreslår at udvikle og udvide vores forståelse af NF1-relateret motorisk og indlæringsadfærd som reaktion på antioxidantbehandling med NAC. Formålet med denne undersøgelse er at 1) evaluere tolerabilitet, sikkerhed og klinisk fordel ved NAC i dette dobbeltblinde placebokontrollerede studie; 2) at evaluere biomarkører for motorisk funktion (PANESS) og fysiologi (TMS) ved baseline og efter behandling; og 3) at kvantificere metabolomiske profiler ved baseline og efter behandling. Efterforskerne foreslår at studere 20 børn med NF1 i alderen 8-16 år, ved baseline og efter afslutning af 8 ugers behandling med NAC.

NAC-terapi, hvis den lykkes, forventes at forbedre disse parametre. Forsøgets endepunkter er: Forbedres adfærd? Bliver motorisk funktion forbedret? Er der TMS-biomarkører, der afspejler tilstedeværelsen af ​​NF1 og responsen på NAC-behandling? Er der metabolomiske mål, der afspejler tilstedeværelsen af ​​NF1 og responsen på behandlingen? Efterforskerne antager, at prædiktive foranstaltninger eksisterer og kan bruges som grundlag for en ansøgning om finansiering til et større, mere endeligt, placebokontrolleret forsøg, der involverer biomarkører og kliniske resultater. Efterforskerne mener, at dette arbejde har potentialet til at danne grundlag for fremtidig brug af relevante biomarkører til behandling og resultatforskning for NF1 såvel som andre biologisk lignende tilstande, samlet betegnet "RASopathies" (på grund af involvering af RAS-familien af ​​proteiner) og i sidste ende at guide udviklingen af ​​mere effektive behandlinger baseret på sygdomspatofysiologi.

SPECIFIKKE MÅL

Denne undersøgelse involverer følgende mål:

Specifikt mål 1: Primært resultat af undersøgelse hos børn og unge med NF1, at karakterisere de adfærdsmæssige og motoriske virkninger af 8 ugers N-acetylcystein (NAC) behandling i en kohorte på 20 børn og unge med NF1. Efterforskerne vil evaluere tolerabilitet, sikkerhed og kliniske fordele ved NAC i denne dobbeltblindede crossover placebokontrollerede undersøgelse. Mål 1.1: Karakteriser virkningerne af NAC-behandling på motorisk funktion hos børn med NF1 ved hjælp af den fysiske og neurologiske undersøgelse for subtile tegn (PANESS). Dette er en valideret skala, der konsekvent viser signifikante svækkelser hos børn med ADHD, og ​​som foreløbige data tyder på kan vise mere ekstreme problemer hos børn med NF1 end aldersmatchede raske kontroller (upublicerede data fra CCHMC). Forskerne antager, at motorfunktionsscore vurderet med PANESS-skalaen vil forbedres efter behandling med NAC. Mål 1.2: Karakterisere effekter af NAC-behandling på ADHD-symptomer hos børn med NF1. Efterforskerne antager, at ADHD-opmærksomhed og hyperaktive/impulsive symptomer, vurderet med DuPaul Diagnostic and Statistical Manual Diploma in Social Medicine (DSM-5) baserede kliniske vurderingsskalaer, vil forbedres efter behandling med NAC.

Specifikt mål 2: Eksperimentelt mål # 1 I samme kohorte vil efterforskerne identificere potentielle nye biomarkører for neuroudviklingsbyrde i NF1. Mål 2.1: Beskriv det motoriske systems funktion og fysiologi ved brug af Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) som en mulig sygdomsbiomarkør for NF1. Foreløbige målinger i vores NF1-population viser også abnormiteter svarende til etablerede fund i ADHD. Efterforskerne antager, at børn med NF1 vil have signifikant mindre motorisk cortex-hæmning ved brug af TMS-målinger, og disse målinger vil forbedres ("normalisere") ved NAC-behandling. Efterforskerne vil sammenligne med aldersmatchede sunde kontroller på Cincinnati Children's. Mål 2.2: Efterforskerne foreslår at evaluere autotaxin som en kandidat biomarkør for oligodendrocytdysfunktion hos NF1-deltagere. Foreløbige data fra biomarkøropdagelsesanalyse af serumprøver fra raske kontroller og NF1-patienter viste lysophosphatidylcholin (LPC)-depletering sammenlignet med raske alders-/kønsmatchede kontroller. I genekspressionsanalyse blev autotaxin forhøjet 4 gange i neurofibroma Schwann-celler sammenlignet med normale nerve Schwann-celler. Efterforskerne vil indsamle serum og plasma fra deltagerne for at vurdere autotaxin/LPC-aksen før og efter NAC-behandling. Efterforskerne antager, at abnormiteter i autotaxin-aksen vil være en biomarkør for respons på antioxidantbehandling i vores NF1-population.

Specifikt mål 3: Eksperimentelt mål # 2 I samme kohorte, at evaluere metabolomiske profiler som en mulig sygdomsbiomarkør, der er påvirket af NF1 og ved behandling med NAC i henhold til mål 1. Hypotese 4: Efterforskerne antager, at specifikke profiler vil forudsige klinisk respons til antioxidantbehandling sammenlignet med alderssvarende sund kontrol (upublicerede data fra CCHMC).