盐酸安罗替尼联合纳武单抗治疗胃食管癌的疗效和安全性 (OASIS)

纳入标准：

1. 患者自愿参加研究，签署知情同意书，依从性好，服从随访，在研究期间愿意并能够遵守方案。
2. 男女不限，年龄≥18岁且≤75岁。
3. ECOG PS 评分为 0 或 1。
4. 不可切除或转移性胃腺癌或食管鳞状细胞癌患者的组织学和/或细胞学确认。
5. 患者既往一线标准治疗失败，有可测量的靶病灶，未接受过靶病灶放疗等局部治疗（注：既往接受过放疗的病灶不能算靶病灶，除了放疗后，明确取得了进展）。
6. 在之前的大手术和/或放疗后至少 4 周（姑息性放疗后至少 2 周）。
7. 使用0-1降压药可有效控制血压，定义为随机收缩前压≤140mmHg，舒张压≤90mmHg，随机分组前1周内未换过降压药。
8. 适当的骨髓储备，入组前7天内受试者血细胞计数显示：血红蛋白≥90g/L；主动降噪≥1.5×109/L；血小板≥90×109/L（患者在采血前2周内未接受过输血或生长因子支持）。

9. 显示适当的肝功能满足以下所有要求：

   1. 血清总胆红素≤1.5×ULN（如果总胆红素<3×ULN可纳入吉尔伯特综合征患者，胆道梗阻者允许胆道引流）；
   2. 血清白蛋白≥30g/L；
   3. AST、ALT ≤ 3 x ULN（如果存在肝转移，AST 和 ALT 允许 ≤ 5 x ULN）。

10. 以下所有要求证明适当的肾功能：

    1. 血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN 和肌酐清除率 ≥ 50ml/min（使用 Cockcroft-Gault 公式）；
    2. 蛋白尿 <++;如果蛋白尿≥++，24小时尿蛋白必须<2g。
11. INR 或凝血酶原时间 (PT) ≤ 1.5 x ULN，APTT ≤ 1.5 x ULN；无抗凝治疗史；研究者判断没有高凝血风险。
12. 所有既往抗癌治疗或手术的急性毒性作用均通过NCI-CTCAE 5.0 ≤ 1版缓解（脱发或研究者判断对患者安全无风险的其他毒性作用除外）。
13. 生育期女性必须在入组前7天内的尿液或血清妊娠试验呈阴性，并且必须同意在研究期间和研究期结束后6个月内使用有效的避孕措施；非绝育男性必须同意在研究期间和研究完成后 6 个月内使用有效的避孕措施。 患者同意在同一时间段内避免捐精。
14. 具有自主行动能力，有吞药能力，无影响口服药物吸收的胃肠道疾病。
15. 同意提供血液学和组织学样本。

排除标准：

1. 患有未分化或其他组织学类型的胃癌或食道癌；肿瘤侵犯主要血管（包括完全邻近、环绕或延伸至主要血管腔内，如肺动脉或上腔静脉）的证据，研究者判断不适合入组。

2. 患有活动性自身免疫性疾病或有自身免疫性疾病病史但可能复发的患者。

   注：不排除患有以下疾病的患者，可入组进一步筛查：

   1. 控制 1 型糖尿病
   2. 甲状腺功能减退症（如果仅通过激素替代疗法控制）
   3. 控制乳糜泻
   4. 不需要全身治疗的皮肤病（例如 白斑、牛皮癣、脱发）
   5. 没有外部触发预计不会复发的任何其他疾病
3. 2年内任何活动性恶性肿瘤，除本试验研究的特定癌症且治愈后局部复发的癌症（如切除的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌、宫颈癌或原位乳腺癌）。
4. 入组前7天内有无法控制的胸腔积液、心包积液或腹水需经常引流（允许渗出液细胞学检查确诊）。
5. 入组前两周内有消化道出血，或经研究者判断为高出血风险者（注：大便潜血（+）不作为排除标准）。
6. 入组前6个月内发生胃肠道穿孔和/或瘘管。
7. 影响口服药物吸收的因素很多（如无法吞咽、恶心呕吐、上消化道梗阻、生理机能异常、吸收不良综合征等），都可能影响盐酸安罗替尼吸收剂。
8. 入组前2个月内体重下降≥20%。
9. 有下列疾病史：间质性肺病、非感染性肺炎或无法控制的全身性疾病，包括糖尿病、高血压、肺纤维化、急性肺病等。
10. 需要全身抗菌、抗真菌或抗病毒治疗的严重慢性或活动性感染，包括结核病。
11. 已知的 HIV 感染史。
12. 未经治疗的慢性乙型肝炎患者或乙型肝炎病毒 (HBV) DNA 超过 ULN 或丙型肝炎病毒 (HCV) RNA 阳性的慢性 HBV 携带者应排除在外。 可以选择非活动性乙型肝炎表面抗原（HBsAg）携带者、治疗稳定的乙型肝炎患者（HBV DNA <ULN）和治愈的丙型肝炎患者。

13. 有以下任何一种心血管危险因素：

    1. 心源性胸痛发生在入组前 ≤ 28 天内，定义为限制日常使用器具性活动的中度疼痛。
    2. 有症状的肺栓塞发生在入组前 ≤ 28 天内。
    3. 入组前 ≤ 6 个月内发生急性心肌梗死。
    4. 入组前≤6个月内有任何达到纽约心脏协会III/IV级心力衰竭病史，或左心室射血分数<50%。
    5. 入组前 ≤ 6 个月内发生 ≥ 2 级室性心律失常。
    6. 入组前 ≤ 6 个月内发生脑血管意外 (CVA)
    7. 服用降压药不能很好控制血压的人。 症状为：收缩压＞140mmHg，舒张压＞90mmHg（3个月内）。
    8. 显着的心脏传导异常，包括 QTc 间期延长综合征病史（QTc 间期延长 > 450 ms）和/或起搏器植入史。
14. 应排除在筛选和/或研究期间为治疗目的接受口服或肠胃外抗凝剂或溶栓治疗的患者。
15. 患者有脑转移或脑膜转移。
16. 对任何研究药物过敏的人。
17. 进行过同种异体干细胞移植或器官移植。

18. 皮质类固醇（泼尼松或剂量大于 10 mg/天的类似药物在入组前 ≤ 14 天需要等剂量）或其他免疫抑制剂进行全身治疗。

    注意：可以选择目前或以前使用以下任何一种类固醇方案的患者：

    1. 肾上腺素替代类固醇（泼尼松≤10mg/d或同等剂量的同类药物）
    2. 全身吸收最小的局部、眼科、关节内、鼻内和吸入皮质类固醇。
    3. 短期（≤ 7 天）使用皮质类固醇进行预防（例如，预防造影剂超敏反应或特定化疗的止吐剂）或用于治疗非自身免疫性疾病（例如接触性过敏原引起的迟发性超敏反应）。
19. 随机化前4周内接种活疫苗（注：季节性流感疫苗通常为灭活疫苗，允许接种。 鼻腔内使用的疫苗是活疫苗，不允许使用）。
20. 入组前28天或5个半衰期（以较短者为准，但至少14天）内接受过免疫治疗（如白细胞介素、干扰素、胸腺肽等）或任何实验性治疗。
21. 已接受抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2 或任何其他靶向 T 细胞共刺激或检查点通路的特异性抗体或药物治疗。
22. 对于有不受控制的癫痫、中枢神经系统疾病或精神障碍病史的患者，由研究者确定其临床严重程度是否妨碍患者签署知情同意书或影响患者口服药物的依从性。
23. 存在研究者认为不利于研究药物给药或影响药物毒性或不良事件解释的潜在医疗条件或酒精/药物滥用或依赖。