Anlotinibihydrokloridin teho ja turvallisuus yhdistettynä nivolumabiin maha- ja ruokatorven syövän hoidossa (OASIS)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilas osallistuu vapaaehtoisesti tutkimukseen, allekirjoittaa suostumuslomakkeen, hänellä on hyvä hoitomyöntyvyys, hän noudattaa seurantaa ja on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen aikana.
2. Mies tai nainen, ikä ≥18 vuotta ja ≤75 vuotta.
3. ECOG PS -pistemäärä on 0 tai 1.
4. Histologinen ja/tai sytologinen vahvistus potilaille, joilla on ei-leikkauskelvottomuus tai metastaattinen mahalaukun adenokarsinooma tai ruokatorven okasolusyöpä.
5. Potilaat ovat epäonnistuneet aiemmissa ensilinjan standardihoidoissa, heillä on mitattavissa olevia kohdevaurioita eivätkä he ole saaneet paikallisia hoitoja, kuten sädehoitoa kohdeleesioihin (Huomaa: leesiot, jotka ovat aiemmin saaneet sädehoitoa, eivät ole kohdeleesioita, paitsi että sädehoidon jälkeen edistystä on tapahtunut).
6. Vähintään 4 viikkoa edellisen suuren leikkauksen ja/tai sädehoidon jälkeen (vähintään 2 viikkoa palliatiivisen sädehoidon jälkeen).
7. 0-1 verenpainelääkkeellä voidaan tehokkaasti kontrolloida verenpainetta, joka määritellään satunnaiseksi presystoliseksi verenpaineeksi ≤140mmHg, diastoliseksi verenpaineeksi ≤90mmHg, eikä verenpainelääkettä ole vaihdettu viikkoon ennen satunnaistamista.
8. Asianmukainen luuydinreservi, joka näkyy potilaan verenkuvassa 7 päivää ennen ilmoittautumista: hemoglobiini ≥90g/l; ANC ≥ 1,5 × 109 / L; verihiutaleet ≥ 90 × 109 / L (potilaat eivät ole saaneet verensiirtoa tai kasvutekijätukea 2 viikon aikana ennen verenottoa).

9. Asianmukaisen maksan toiminnan on osoitettu täyttävän kaikki seuraavat vaatimukset:

   1. Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN (Gilbertin oireyhtymää sairastavat potilaat voidaan ottaa mukaan, jos kokonaisbilirubiini on < 3 x ULN, ja ne, joilla on sapen tukkeuma, mahdollistavat sapen poistumisen);
   2. seerumin albumiini ≥30 g/l;
   3. AST, ALT ≤ 3 x ULN (jos maksametastaaseja on, ASAT ja ALAT sallivat ≤ 5 x ULN).

10. Asianmukainen munuaisten toiminta on osoitettu kaikilla seuraavista vaatimuksista:

    1. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN ja kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min (käyttämällä Cockcroft-Gault-kaavaa);
    2. Proteinuria <++; jos proteinuria on ≥++, 24 tunnin virtsan proteiinin on oltava <2g.
11. INR tai protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 x ULN, APTT ≤ 1,5 x ULN; ei historiaa antikoagulanttihoitoa; tutkija arvioi, ettei hyytymisriskiä ole korkea.
12. Kaikki aikaisemman syövän vastaisen hoidon tai leikkauksen akuutit toksiset vaikutukset lieventyivät kaikki NCI-CTCAE-versiolla 5.0 ≤ 1 (lukuun ottamatta hiustenlähtöä tai muita toksisia vaikutuksia, joiden tutkijan mielestä ei ole riskiä potilaan turvallisuudelle).
13. Hedelmällisillä naisilla on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa ennen ilmoittautumista, ja heidän on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä tutkimusjakson aikana ja 6 kuukauden kuluessa tutkimusjakson päättymisestä; ei-steriilien miesten on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä tutkimusjakson aikana ja 6 kuukauden kuluessa tutkimuksen päättymisestä. Potilas sitoutuu välttämään siittiöiden luovuttamista samana ajanjaksona.
14. Heillä on kyky toimia itsenäisesti, kyky niellä pillereitä, eikä hänellä ole maha-suolikanavan sairauksia, jotka vaikuttavat suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymiseen.
15. Suostu toimittamaan hematologisia ja histologisia näytteitä.

Poissulkemiskriteerit:

1. sinulla on erilaistumaton tai muu histologinen maha- tai ruokatorvisyöpä; todisteita kasvaimen invaasiosta suuriin verisuoniin (mukaan lukien täysin vierekkäiset, ympäröivät tai pääsuoneen onteloon ulottuvat, kuten keuhkovaltimo tai yläonttolaskimo), ja tutkija arvioi, että se ei sovellu rekisteröitäväksi.

2. Potilaat, joilla on aktiivinen autoimmuunisairaus tai joilla on ollut autoimmuunisairaus, mutta jotka voivat uusiutua.

   Huomautus: Potilaita, joilla on seuraavat sairaudet, ei suljeta pois, ja heidät voidaan ottaa lisäseulontaan:

   1. Hallittu tyypin 1 diabetes
   2. Kilpirauhasen vajaatoiminta (jos se on vain hormonikorvaushoidolla hallinnassa)
   3. Hallittu keliakia
   4. Ihosairaudet, jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa (esim. vitiligo, psoriasis, hiustenlähtö)
   5. Mikä tahansa muu sairaus, jonka ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoisia laukaisimia
3. Mikä tahansa aktiivinen pahanlaatuinen kasvain kahden vuoden sisällä, paitsi tässä tutkimuksessa tutkittava ja parannettu paikallinen toistuva syöpä (kuten resektoitu tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä, kohdunkaulan tai rintasyöpä in situ).
4. On hallitsematonta keuhkopussin effuusiota, perikardiaalista effuusiota tai askitesta, jotka on tyhjennettävä usein 7 päivän sisällä ennen rekisteröintiä (anna effuusiosytologia vahvistaa).
5. Potilaat, joilla on maha-suolikanavan verenvuotoa kahden viikon sisällä ennen ilmoittautumista, tai potilaat, joilla on korkea verenvuotoriski tutkijan arvioiden mukaan (Huomaa: piilevä veri ulosteessa (+) ei ole poissulkemiskriteeri).
6. Ruoansulatuskanavan perforaatio ja/tai fisteli tapahtui 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
7. On monia tekijöitä, jotka vaikuttavat suun kautta otetun lääkkeen imeytymiseen (kuten nielemiskyvyttömyys, pahoinvointi ja oksentelu, ylemmän ruoansulatuskanavan tukos, epänormaali fysiologinen toiminta, imeytymishäiriö jne.), jotka voivat vaikuttaa anlotinibihydrokloridin imeytyjiin.
8. Painonpudotus ≥ 20 % 2 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
9. Seuraavien sairauksien historia: interstitiaalinen keuhkosairaus, ei-tarttuva keuhkokuume tai hallitsemattomat systeemiset sairaudet, mukaan lukien diabetes, verenpainetauti, keuhkofibroosi, akuutti keuhkosairaus jne.
10. Vaikeat krooniset tai aktiiviset infektiot, mukaan lukien tuberkuloosi, jotka vaativat systeemistä antibakteerista, sieni- tai viruslääkitystä.
11. Tunnettu HIV-infektio.
12. Potilaat, joilla on hoitamaton krooninen hepatiitti B tai krooniset HBV:n kantajat, joiden hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA ylittää ULN:n tai hepatiitti C -viruksen (HCV) RNA-positiivinen, tulee sulkea pois. Voidaan valita inaktiivisia hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg) kantajia, hoidettuja ja vakaita potilaita, joilla on hepatiitti B (HBV DNA <ULN) ja potilaita, joilla on parantunut hepatiitti C.

13. Onko sinulla jokin seuraavista kardiovaskulaarisista riskitekijöistä:

    1. Kardiogeeninen rintakipu ilmaantuu ≤ 28 päivää ennen ilmoittautumista, ja se määritellään kohtalaiseksi kivuksi, joka rajoittaa seksuaalisen toiminnan päivittäistä käyttöä.
    2. Oireinen keuhkoembolia ilmaantui ≤ 28 päivää ennen ilmoittautumista.
    3. Akuutti sydäninfarkti tapahtui ≤ 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
    4. Onko sinulla historiaa sydämen vajaatoiminnasta, joka on saavuttanut New York Heart Associationin asteen III/IV ≤ 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista, tai vasemman kammion ejektiofraktio < 50 %.
    5. Asteen ≥ 2 kammiorytmihäiriö ilmaantui ≤ 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
    6. Aivoverisuonionnettomuus (CVA) tapahtui ≤ 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista
    7. Ne, joilla on korkea verenpaine, joita ei voida hallita hyvin verenpainelääkkeillä. Oireet ovat: systolinen verenpaine > 140 mmHg, diastolinen verenpaine > 90 mmHg (3 kuukauden sisällä).
    8. Merkittävät sydämen johtumishäiriöt, mukaan lukien aiempi QTc-ajan pitenemisoireyhtymä (QTc-ajan piteneminen > 450 ms) ja/tai sydämentahdistimen implantaatio.
14. Potilaat, jotka saavat oraalista tai parenteraalista antikoagulantti- tai trombolyyttistä hoitoa terapeuttisiin tarkoituksiin seulonnan ja/tai tutkimuksen aikana, tulee sulkea pois.
15. Potilaalla on aivometastaaseja tai aivokalvon etäpesäkkeitä.
16. Ihmiset, jotka ovat allergisia jollekin tutkimuslääkkeelle.
17. Sinulle on tehty allogeeninen kantasolusiirto tai elinsiirto.

18. Kortikosteroidit (prednisoni tai vastaavat lääkkeet annoksilla, jotka ovat suurempia kuin 10 mg/vrk tarvitaan ≤ 14 päivää ennen osallistumista) Sama annos) tai muut immunosuppressiiviset aineet systeemiseen hoitoon.

    Huomautus: Voidaan valita potilaat, jotka käyttävät parhaillaan tai aiemmin mitä tahansa seuraavista steroidihoito-ohjelmista:

    1. Adrenaliinikorvaussteroidit (prednisoni ≤10mg/d tai vastaava annos samankaltaisia ​​lääkkeitä)
    2. Paikalliset, oftalmiset, nivelensisäiset, intranasaaliset ja inhaloitavat kortikosteroidit, joiden systeeminen imeytyminen on minimaalista.
    3. Lyhytaikainen (≤ 7 päivää) kortikosteroidien käyttö ennaltaehkäisyyn (esimerkiksi varjoaineyliherkkyyden estämiseksi tai antiemeetiksi spesifiseen kemoterapiaan) tai ei-autoimmuunisairauksien (kuten kosketusallergeenien aiheuttaman viivästyneen yliherkkyyden) hoitoon.
19. Elävät rokotukset annettiin 4 viikon sisällä ennen satunnaistamista (Huomaa: kausi-influenssarokotteet ovat yleensä inaktivoituja rokotteita ja ne ovat sallittuja. Nenäontelossa käytettävät rokotteet ovat eläviä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja).
20. olet saanut immunoterapiaa (kuten interleukiini, interferoni, tymosiini jne.) tai mitä tahansa kokeellista hoitoa 28 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on lyhyempi, mutta vähintään 14 päivää) sisällä ennen ilmoittautumista.
21. Saatu anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 tai jokin muu spesifinen vasta-aine- tai lääkehoito, joka kohdistuu T-solujen yhteisstimulaatioon tai tarkistuspistereitteihin.
22. Niille, joilla on ollut hallitsematon epilepsia, keskushermostosairaus tai mielenterveyshäiriö, on tutkijan tehtävä määrittää, estääkö kliininen vakavuus tietoisen suostumuksen allekirjoittamisen vai vaikuttaako potilaan hoitomyöntyvyys suun kautta otettavaan lääkitykseen.
23. On olemassa mahdollisia sairauksia tai alkoholin/huumeiden väärinkäyttöä tai riippuvuutta, jotka tutkijan mielestä eivät edistä tutkimuslääkkeen antamista tai vaikuta lääkkeen toksisuuden tai haittatapahtumien tulkintaan.