Skuteczność i bezpieczeństwo chlorowodorku anlotynibu w skojarzeniu z niwolumabem w leczeniu raka żołądka i przełyku (OASIS)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent zgłasza się na ochotnika do udziału w badaniu, podpisuje formularz zgody, przestrzega zasad i przestrzega zaleceń kontrolnych oraz jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu podczas badania.
2. Mężczyzna lub kobieta, w wieku ≥18 lat i ≤75 lat.
3. Wynik ECOG PS wynosi 0 lub 1.
4. Histologiczne i/lub cytologiczne potwierdzenie pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym gruczolakorakiem żołądka lub rakiem płaskonabłonkowym przełyku.
5. Pacjenci, u których poprzednie standardowe leczenie pierwszego rzutu zakończyło się niepowodzeniem, mają mierzalne zmiany docelowe i nie otrzymali leczenia miejscowego, takiego jak radioterapia w przypadku zmian docelowych (Uwaga: zmian, które wcześniej poddano radioterapii, nie można uznać za zmiany docelowe, chyba że po radioterapii wyraźne nastąpił postęp).
6. Co najmniej 4 tygodnie po poprzedniej poważnej terapii chirurgicznej i/lub radioterapii (co najmniej 2 tygodnie po radioterapii paliatywnej).
7. Zastosowanie leku przeciwnadciśnieniowego 0-1 może skutecznie kontrolować ciśnienie krwi, które definiuje się jako przypadkowe przedskurczowe ciśnienie krwi ≤140 mmHg, rozkurczowe ciśnienie krwi ≤90 mmHg, a żaden lek przeciwnadciśnieniowy nie został zmieniony w ciągu tygodnia przed randomizacją.
8. Odpowiednia rezerwa szpiku kostnego, wykazana w morfologii krwi badanego w ciągu 7 dni przed włączeniem: hemoglobina ≥90g/L; ANC ≥1,5 × 109/L; liczba płytek krwi ≥90 × 109/L (pacjenci nie otrzymali transfuzji krwi ani wsparcia czynnikiem wzrostu w ciągu 2 tygodni przed pobraniem krwi).

9. Wykazano, że właściwa czynność wątroby spełnia wszystkie poniższe wymagania:

   1. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x GGN (pacjenci z zespołem Gilberta mogą być włączeni, jeśli bilirubina całkowita wynosi <3 x GGN, a osoby z niedrożnością dróg żółciowych umożliwiają drenaż żółci);
   2. albumina surowicy ≥30g/L;
   3. AST, ALT ≤ 3 x ULN (jeśli występują przerzuty do wątroby, AST i ALT dopuszczają ≤ 5 x ULN).

10. Prawidłowa czynność nerek potwierdzona wszystkimi poniższymi wymaganiami:

    1. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN i klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min (zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta);
    2. białkomocz <++; jeśli białkomocz wynosi ≥++, białko w dobowym moczu musi wynosić <2 g.
11. INR lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 x GGN, APTT ≤ 1,5 x GGN; brak historii leczenia przeciwzakrzepowego; badacz nie ocenia wysokiego ryzyka krzepnięcia.
12. Wszystkie ostre skutki toksyczne wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego lub zabiegu chirurgicznego zostały złagodzone przez NCI-CTCAE w wersji 5.0 ≤ 1 (z wyjątkiem utraty włosów lub innych skutków toksycznych, które zdaniem badacza nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa pacjenta).
13. Płodne kobiety muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania i muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji w okresie badania i w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu okresu badania; niesterylni mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji w okresie badania i w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu badania. Pacjent zgadza się unikać dawstwa nasienia w tym samym okresie.
14. Mają zdolność do samodzielnego działania, mają zdolność połykania tabletek i nie mają chorób żołądkowo-jelitowych, które wpływają na wchłanianie leków doustnych.
15. Zgadzam się na dostarczenie próbek hematologicznych i histologicznych.

Kryteria wyłączenia:

1. Mają niezróżnicowany lub inny typ histologiczny raka żołądka lub przełyku; dowód naciekania guza przez główne naczynia krwionośne (w tym całkowicie przylegające, otaczające lub sięgające do światła głównego naczynia, takie jak tętnica płucna lub żyła główna górna), a badacz uzna, że ​​nie nadaje się do włączenia.

2. Pacjenci z czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie, u których może dojść do nawrotu choroby.

   Uwaga: Pacjenci z następującymi chorobami nie są wykluczeni i mogą zostać skierowani na dalsze badania przesiewowe:

   1. Kontrolowana cukrzyca typu 1
   2. Niedoczynność tarczycy (jeśli jest kontrolowana tylko hormonalną terapią zastępczą)
   3. Kontrolowana celiakia
   4. Choroby skóry niewymagające leczenia ogólnoustrojowego (np. bielactwo, łuszczyca, wypadanie włosów)
   5. Każda inna choroba, która nie przewiduje się nawrotu bez zewnętrznych czynników wyzwalających
3. Każdy aktywny nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat, z wyjątkiem określonego raka badanego w tym badaniu i wyleczonego miejscowego raka nawrotowego (takiego jak wycięty rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, rak szyjki macicy lub piersi in situ).
4. Występuje niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze, które należy często drenować w ciągu 7 dni przed włączeniem (potwierdzenie cytologii wysiękowej).
5. Pacjenci z krwawieniem z przewodu pokarmowego w ciągu dwóch tygodni przed włączeniem do badania lub pacjenci z wysokim ryzykiem krwawienia w ocenie badacza (Uwaga: krew utajona w kale (+) nie jest kryterium wykluczenia).
6. Perforacja i/lub przetoka żołądkowo-jelitowa wystąpiła w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
7. Istnieje wiele czynników wpływających na wchłanianie leku doustnie (takich jak niezdolność do połykania, nudności i wymioty, niedrożność górnego odcinka przewodu pokarmowego, nieprawidłowe funkcje fizjologiczne, zespół złego wchłaniania itp.), które mogą wpływać na wchłanianie chlorowodorku anlotynibu.
8. Utrata masy ciała ≥ 20% w ciągu 2 miesięcy przed włączeniem.
9. Historia następujących chorób: śródmiąższowa choroba płuc, niezakaźne zapalenie płuc lub niekontrolowane choroby ogólnoustrojowe, w tym cukrzyca, nadciśnienie, zwłóknienie płuc, ostra choroba płuc itp.
10. Ciężkie przewlekłe lub czynne zakażenia, w tym gruźlica, wymagające ogólnoustrojowego leczenia przeciwbakteryjnego, przeciwgrzybiczego lub przeciwwirusowego.
11. Znana historia zakażenia wirusem HIV.
12. Pacjenci z nieleczonym przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub przewlekłymi nosicielami HBV z DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) przekraczającym ULN lub dodatnim wynikiem RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) powinni zostać wykluczeni. Można wybrać nieaktywnych nosicieli antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), leczonych i stabilnych pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B (DNA HBV <GGN) oraz pacjentów z wyleczonym wirusowym zapaleniem wątroby typu C.

13. Mają którykolwiek z następujących czynników ryzyka sercowo-naczyniowego:

    1. Kardiogenny ból w klatce piersiowej pojawia się w ciągu ≤ 28 dni przed włączeniem do badania i jest definiowany jako ból o umiarkowanym nasileniu, który ogranicza codzienne korzystanie z aparatu i aktywność seksualną.
    2. Objawowa zatorowość płucna wystąpiła w ciągu ≤ 28 dni przed włączeniem do badania.
    3. Ostry zawał mięśnia sercowego wystąpił w ciągu ≤ 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
    4. Czy w przeszłości wystąpiła niewydolność serca, która osiągnęła stopień III/IV według New York Heart Association w ciągu ≤ 6 miesięcy przed włączeniem do badania lub frakcja wyrzutowa lewej komory <50%.
    5. Arytmia komorowa stopnia ≥ 2 wystąpiła w ciągu ≤ 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
    6. Incydent naczyniowo-mózgowy (CVA) wystąpił w ciągu ≤ 6 miesięcy przed włączeniem do badania
    7. Osoby z wysokim ciśnieniem krwi, których nie można dobrze kontrolować za pomocą leków przeciwnadciśnieniowych. Objawy to: ciśnienie skurczowe > 140 mmHg, ciśnienie rozkurczowe > 90 mmHg (w ciągu 3 miesięcy).
    8. Znaczące zaburzenia przewodzenia w sercu, w tym zespół wydłużenia odstępu QTc w wywiadzie (wydłużenie odstępu QTc > 450 ms) i/lub wszczepiony stymulator serca w wywiadzie.
14. Należy wykluczyć pacjentów otrzymujących doustne lub pozajelitowe leki przeciwzakrzepowe lub leki trombolityczne w celach terapeutycznych podczas badań przesiewowych i/lub badania.
15. Pacjent ma przerzuty do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych.
16. Osoby uczulone na jakiekolwiek badane leki.
17. Miałeś allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub przeszczep narządu.

18. Kortykosteroidy (prednizon lub podobne leki w dawkach większych niż 10 mg/dobę są wymagane przez ≤ 14 dni przed włączeniem do badania, taka sama dawka) lub inne leki immunosupresyjne w leczeniu ogólnoustrojowym.

    Uwaga: Można wybrać pacjentów, którzy obecnie lub wcześniej stosują którykolwiek z poniższych schematów sterydowych:

    1. Sterydy zastępujące adrenalinę (prednizon ≤10mg/d lub równoważna dawka podobnych leków)
    2. Miejscowe, do oczu, dostawowe, donosowe i wziewne kortykosteroidy o minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym.
    3. Krótkotrwałe (≤ 7 dni) stosowanie kortykosteroidów w profilaktyce (na przykład w celu zapobiegania nadwrażliwości na środek kontrastowy lub leków przeciwwymiotnych w przypadku specyficznej chemioterapii) lub w leczeniu stanów nieautoimmunologicznych (takich jak opóźniona nadwrażliwość spowodowana alergenami kontaktowymi).
19. Żywe szczepionki podano w ciągu 4 tygodni przed randomizacją (Uwaga: szczepionki przeciw grypie sezonowej są zwykle szczepionkami inaktywowanymi i są dozwolone. Szczepionki stosowane w jamie nosowej są żywymi szczepionkami i są niedozwolone).
20. Otrzymali immunoterapię (taką jak interleukina, interferon, tymozyna itp.) lub jakiekolwiek leczenie eksperymentalne w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest krótszy, ale co najmniej 14 dni) przed włączeniem.
21. Po otrzymaniu anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2 lub jakiegokolwiek innego specyficznego przeciwciała lub terapii lekowej, która jest ukierunkowana na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych.
22. W przypadku osób z niekontrolowaną padaczką, chorobą ośrodkowego układu nerwowego lub zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie, do badacza należy ustalenie, czy ich nasilenie kliniczne uniemożliwia podpisanie świadomej zgody lub wpływa na przestrzeganie przez pacjenta leków doustnych.
23. Istnieją potencjalne schorzenia lub nadużywanie alkoholu/narkotyków lub uzależnienie, które zdaniem badacza nie sprzyjają podaniu badanego leku lub wpływają na interpretację toksyczności leku lub zdarzeń niepożądanych.