Eficacia y seguridad del clorhidrato de anlotinib combinado con nivolumab en el tratamiento del cáncer gástrico y de esófago (OASIS)

Criterios de inclusión:

1. El paciente se ofrece voluntario para participar en el estudio, firma un formulario de consentimiento, cumple bien y obedece el seguimiento, y está dispuesto y es capaz de seguir el protocolo durante el estudio.
2. Hombre o mujer, de ≥18 años y ≤75 años.
3. La puntuación ECOG PS es 0 o 1.
4. Confirmación histológica y/o citológica de pacientes con adenocarcinoma gástrico irresecable o metastásico o carcinoma epidermoide de esófago.
5. Los pacientes no han respondido a tratamientos estándar de primera línea previos, tienen lesiones diana medibles y no han recibido tratamientos locales como radioterapia para lesiones diana (Nota: las lesiones que han recibido radioterapia previamente no pueden considerarse lesiones diana, excepto que después de la radioterapia, claro ha habido progreso).
6. Al menos 4 semanas después de cirugía mayor previa y/o radioterapia (al menos 2 semanas después de radioterapia paliativa).
7. El uso de fármaco antihipertensivo 0-1 puede controlar eficazmente la presión arterial, que se define como presión arterial presistólica aleatoria ≤140 mmHg, presión arterial diastólica ≤90 mmHg, y no se ha cambiado ningún fármaco antihipertensivo en la semana anterior a la aleatorización.
8. Reserva adecuada de médula ósea, como se muestra en el hemograma del sujeto dentro de los 7 días antes de la inscripción: hemoglobina ≥90 g / L; RAN ≥1,5 × 109/L; plaquetas ≥90 × 109 / L (los pacientes no han recibido transfusiones de sangre o apoyo con factor de crecimiento en las 2 semanas anteriores a la extracción de sangre).

9. Se ha demostrado que una función hepática adecuada cumple todos los requisitos siguientes:

   1. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x ULN (los pacientes con síndrome de Gilbert pueden incluirse si la bilirrubina total es <3 x ULN y aquellos con obstrucción biliar permiten el drenaje biliar);
   2. albúmina sérica ≥30g/L;
   3. AST, ALT ≤ 3 x ULN (si existen metástasis hepáticas, AST y ALT permiten ≤ 5 x ULN).

10. Función renal adecuada demostrada por todos los siguientes requisitos:

    1. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN y aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min (utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault);
    2. proteinuria <++; si la proteinuria es ≥++, la proteína en orina de 24 horas debe ser <2 g.
11. INR o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 x ULN, APTT ≤ 1,5 x ULN; sin antecedentes de tratamiento anticoagulante; el investigador juzga que no hay alto riesgo de coagulación.
12. Todos los efectos tóxicos agudos de tratamientos o cirugías anticancerígenos previos se aliviaron con la versión 5.0 ≤ 1 de NCI-CTCAE (excepto la caída del cabello u otros efectos tóxicos que el investigador juzga que no representan un riesgo para la seguridad del paciente).
13. Las mujeres fértiles deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la inscripción y deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos durante el período de estudio y dentro de los 6 meses posteriores al final del período de estudio; los hombres no estériles deben aceptar usar métodos anticonceptivos eficaces durante el período de estudio y dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del estudio. El paciente acepta evitar la donación de esperma durante el mismo período de tiempo.
14. Tener la capacidad de actuar de forma autónoma, tener la capacidad de tragar pastillas y no tener enfermedades gastrointestinales que afecten la absorción oral de medicamentos.
15. Aceptar proporcionar muestras de hematología e histología.

Criterio de exclusión:

1. Tiene cáncer gástrico o esofágico indiferenciado u otros tipos histológicos; evidencia de invasión tumoral de los vasos sanguíneos principales (incluso completamente adyacentes, circundantes o que se extienden hacia la luz del vaso principal, como la arteria pulmonar o la vena cava superior), y el investigador juzga que no es adecuado para la inscripción.

2. Pacientes con enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune pero que pueden recaer.

   Nota: Los pacientes con las siguientes enfermedades no están excluidos y pueden ingresar para una evaluación adicional:

   1. Diabetes tipo 1 controlada
   2. Hipotiroidismo (si solo se controla con terapia de reemplazo hormonal)
   3. Enfermedad celíaca controlada
   4. Enfermedades de la piel que no requieren tratamiento sistémico (p. vitíligo, psoriasis, caída del cabello)
   5. Cualquier otra enfermedad que no se espera que recurra sin desencadenantes externos
3. Cualquier tumor maligno activo dentro de los 2 años, excepto el cáncer específico que se está estudiando en este ensayo y el cáncer local recurrente curado (como el cáncer de piel de células basales o de células escamosas resecado, cáncer de vejiga superficial, carcinoma de cuello uterino o de mama in situ).
4. Hay derrame pleural incontrolable, derrame pericárdico o ascitis que deben drenarse con frecuencia dentro de los 7 días antes de la inscripción (permita que la citología del derrame lo confirme).
5. Pacientes con hemorragia gastrointestinal dentro de las dos semanas anteriores a la inscripción, o aquellos con alto riesgo de hemorragia a juicio del investigador (Nota: la sangre oculta en heces (+) no es un criterio de exclusión).
6. Se produjo perforación y/o fístula gastrointestinal dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.
7. Hay muchos factores que afectan la absorción oral de fármacos (como la incapacidad para tragar, náuseas y vómitos, obstrucción gastrointestinal superior, función fisiológica anormal, síndrome de malabsorción, etc.), que pueden afectar a los absorbentes de clorhidrato de anlotinib.
8. Pérdida de peso ≥ 20 % en los 2 meses anteriores a la inscripción.
9. Antecedentes de las siguientes enfermedades: enfermedad pulmonar intersticial, neumonía no infecciosa o enfermedades sistémicas no controlables como diabetes, hipertensión, fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar aguda, etc.
10. Infecciones crónicas o activas graves, incluida la tuberculosis, que requieren tratamiento sistémico antibacteriano, antifúngico o antiviral.
11. Antecedentes conocidos de infección por VIH.
12. Deben excluirse los pacientes con hepatitis B crónica no tratada o portadores crónicos del VHB con ADN del virus de la hepatitis B (VHB) superior al LSN, o ARN positivo del virus de la hepatitis C (VHC). Se pueden seleccionar portadores inactivos del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), pacientes tratados y estables con hepatitis B (ADN del VHB <ULN) y pacientes con hepatitis C curada.

13. Tener alguno de los siguientes factores de riesgo cardiovascular:

    1. El dolor torácico cardiogénico ocurre dentro de ≤ 28 días antes de la inscripción y se define como un dolor moderado que limita el uso diario de la actividad sexual del dispositivo.
    2. La embolia pulmonar sintomática ocurrió dentro de ≤ 28 días antes de la inscripción.
    3. El infarto agudo de miocardio ocurrió dentro de ≤ 6 meses antes de la inscripción.
    4. Tener antecedentes de insuficiencia cardíaca que haya alcanzado el grado III/IV de la New York Heart Association en ≤ 6 meses antes de la inscripción, o una fracción de eyección del ventrículo izquierdo <50 %.
    5. Se produjo arritmia ventricular de grado ≥ 2 dentro de los ≤ 6 meses antes de la inscripción.
    6. Accidente cerebrovascular (CVA) ocurrido dentro de ≤ 6 meses antes de la inscripción
    7. Aquellos con presión arterial alta que no pueden controlarse bien con medicamentos antihipertensivos. Los síntomas son: presión arterial sistólica> 140 mmHg, presión arterial diastólica> 90 mmHg (dentro de los 3 meses).
    8. Alteraciones significativas de la conducción cardíaca, incluidos antecedentes de síndrome de prolongación del intervalo QTc (prolongación del intervalo QTc > 450 ms) y/o antecedentes de implantación de marcapasos.
14. Se deben excluir los pacientes que reciben tratamiento anticoagulante o trombolítico por vía oral o parenteral con fines terapéuticos durante la selección y/o durante el estudio.
15. El paciente tiene metástasis cerebrales o metástasis meníngeas.
16. Las personas que son alérgicas a cualquier medicamento de la investigación.
17. Haber tenido un alotrasplante de células madre o un trasplante de órganos.

18. Corticosteroides (se requieren prednisona o medicamentos similares en dosis superiores a 10 mg/día durante ≤ 14 días antes de la inscripción) Dosis igual) u otros agentes inmunosupresores para el tratamiento sistémico.

    Nota: Se pueden seleccionar pacientes que están usando actualmente o anteriormente cualquiera de los siguientes regímenes de esteroides:

    1. Esteroides de reemplazo de adrenalina (prednisona ≤10 mg/d o dosis equivalente de medicamentos similares)
    2. Corticosteroides locales, oftálmicos, intraarticulares, intranasales e inhalados con mínima absorción sistémica.
    3. Uso a corto plazo (≤ 7 días) de corticosteroides para la profilaxis (por ejemplo, para prevenir la hipersensibilidad al agente de contraste o como antiemético para quimioterapia específica) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (como la hipersensibilidad retardada causada por alérgenos de contacto).
19. Las vacunas vivas se administraron dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización (Nota: las vacunas contra la influenza estacional generalmente son vacunas inactivadas y están permitidas. Las vacunas que se usan en la cavidad nasal son vacunas vivas y no están permitidas).
20. Haber recibido inmunoterapia (como interleucina, interferón, timosina, etc.) o cualquier tratamiento experimental dentro de los 28 días o 5 semividas (lo que sea más corto, pero al menos 14 días) antes de la inscripción.
21. Haber recibido anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o cualquier otro anticuerpo específico o terapia farmacológica que se dirija a la coestimulación de las células T o a las vías de los puntos de control.
22. Para aquellos con antecedentes de epilepsia no controlada, enfermedad del sistema nervioso central o trastorno mental, depende del investigador determinar si su gravedad clínica impide la firma del consentimiento informado o afecta el cumplimiento del paciente con la medicación oral.
23. Hay condiciones médicas potenciales o abuso o dependencia de alcohol/drogas que el investigador cree que no conducen a la administración del fármaco del estudio o afectan la interpretación de la toxicidad del fármaco o los eventos adversos.