Effekt og sikkerhet av Anlotinib Hydrochloride kombinert med Nivolumab i behandling av gastrisk og spiserørskreft (OASIS)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienten melder seg frivillig til å delta i studien, signerer et samtykkeskjema, har god etterlevelse og adlyder oppfølgingen, og er villig og i stand til å følge protokollen underveis i studien.
2. Mann eller kvinne, alderen ≥18 år og ≤75 år.
3. ECOG PS-poengsummen er 0 eller 1.
4. Histologisk og/eller cytologisk bekreftelse av pasienter med ikke-opererbart eller metastatisk gastrisk adenokarsinom eller esophageal plateepitelkarsinom.
5. Pasienter har sviktet tidligere førstelinjestandardbehandlinger, har målbare mållesjoner og har ikke mottatt lokal behandling som strålebehandling for mållesjoner (Merk: lesjoner som tidligere har mottatt strålebehandling kan ikke betraktes som mållesjoner, bortsett fra at etter strålebehandling, klar fremgang har skjedd).
6. Minst 4 uker etter tidligere større kirurgisk og/eller strålebehandling (minst 2 uker etter palliativ strålebehandling).
7. Bruk av 0-1 antihypertensiv medikament kan effektivt kontrollere blodtrykket, som er definert som tilfeldig presystolisk blodtrykk ≤140mmHg, diastolisk blodtrykk ≤90mmHg, og ingen antihypertensiv medikament har blitt endret innen en uke før randomisering.
8. Passende benmargsreserve, som vist i personens blodtelling innen 7 dager før innmelding: hemoglobin ≥90g/l; ANC ≥1,5 × 109 / L; blodplater ≥90 × 109 / L (pasienter har ikke mottatt blodtransfusjon eller vekstfaktorstøtte innen 2 uker før blodprøvetaking).

9. Hensiktsmessig leverfunksjon er vist å oppfylle alle følgende krav:

   1. Serum totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (pasienter med Gilbert syndrom kan inkluderes hvis total bilirubin er <3 x ULN, og de med biliær obstruksjon tillater biliær drenering);
   2. serumalbumin ≥30g/l;
   3. ASAT, ALAT ≤ 3 x ULN (Hvis levermetastaser eksisterer, tillater ASAT og ALAT ≤ 5 x ULN).

10. Hensiktsmessig nyrefunksjon demonstrert av alle følgende krav:

    1. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN og kreatininclearance ≥ 50 ml/min (ved bruk av Cockcroft-Gault-formel);
    2. Proteinuri <++; hvis proteinuri er ≥++, må 24-timers urinprotein være <2g.
11. INR eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN, APTT ≤ 1,5 x ULN; ingen historie med antikoagulantbehandling; etterforsker vurderer ingen høy koagulasjonsrisiko.
12. Alle akutte toksiske effekter av tidligere anti-kreftbehandling eller kirurgi ble alle lindret av NCI-CTCAE versjon 5.0 ≤ 1 (bortsett fra hårtap eller andre toksiske effekter som etterforskeren vurderer å ikke ha noen risiko for pasientens sikkerhet).
13. Fertile kvinner må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 7 dager før påmelding, og må godta å bruke effektiv prevensjon i løpet av studieperioden og innen 6 måneder etter slutten av studieperioden; ikke-sterile menn må godta å bruke effektiv prevensjon i løpet av studieperioden og innen 6 måneder etter at studien ble fullført. Pasienten samtykker i å unngå sæddonasjon i samme tidsperiode.
14. Har evnen til å handle autonomt, har evnen til å svelge piller, og har ingen gastrointestinale sykdommer som påvirker oral medikamentabsorpsjon.
15. Godta å gi hematologi- og histologiprøver.

Ekskluderingskriterier:

1. Har udifferensierte eller andre histologiske typer mage- eller spiserørskreft; bevis på tumorinvasjon av store blodårer (inkludert helt tilstøtende, omgivende eller strekker seg inn i hovedkarlumenet, slik som lungearterien eller superior vena cava), og forskeren vurderer at det ikke er egnet for registrering.

2. Pasienter med aktiv autoimmun sykdom eller en historie med autoimmun sykdom, men som kan få tilbakefall.

   Merk: Pasienter med følgende sykdommer er ikke ekskludert og kan legges inn for videre screening:

   1. Kontrollert type 1 diabetes
   2. Hypotyreose (hvis bare kontrollert av hormonbehandling)
   3. Kontrollert cøliaki
   4. Hudsykdommer som ikke krever systemisk behandling (f. vitiligo, psoriasis, hårtap)
   5. Enhver annen sykdom som ikke forventes å gjenta seg uten eksterne triggere
3. Enhver aktiv ondartet svulst innen 2 år, bortsett fra den spesifikke kreften som studeres i denne studien og kurert lokal tilbakevendende kreft (som resekert basalcelle- eller plateepitelhudkreft, overfladisk blærekreft, livmorhals- eller brystkarsinom in situ).
4. Det er ukontrollerbar pleural effusjon, perikardial effusjon eller ascites som må tømmes ofte innen 7 dager før innmelding (tillat effusjonscytologi å bekrefte).
5. Pasienter med gastrointestinal blødning innen to uker før innrullering, eller de med høy risiko for blødning som bedømt av etterforskeren (Merk: fekalt okkult blod (+) er ikke et eksklusjonskriterium).
6. Gastrointestinal perforering og/eller fistel oppstod innen 6 måneder før innmelding.
7. Det er mange faktorer som påvirker oral legemiddelabsorpsjon (som manglende evne til å svelge, kvalme og oppkast, øvre gastrointestinal obstruksjon, unormal fysiologisk funksjon, malabsorpsjonssyndrom, etc.), som kan påvirke anlotinibhydrokloridabsorbere.
8. Vekttap ≥ 20 % innen 2 måneder før påmelding.
9. Anamnese med følgende sykdommer: interstitiell lungesykdom, ikke-infeksiøs lungebetennelse eller ukontrollerbare systemiske sykdommer inkludert diabetes, hypertensjon, lungefibrose, akutt lungesykdom, etc.
10. Alvorlige kroniske eller aktive infeksjoner, inkludert tuberkulose, som krever systemisk antibakteriell, antifungal eller antiviral behandling.
11. Kjent historie med HIV-infeksjon.
12. Pasienter med ubehandlet kronisk hepatitt B eller kroniske HBV-bærere med hepatitt B-virus (HBV) DNA som overstiger ULN, eller hepatitt C-virus (HCV) RNA-positivt bør ekskluderes. Inaktive hepatitt B overflateantigen (HBsAg) bærere, behandlede og stabile pasienter med hepatitt B (HBV DNA <ULN), og pasienter med kurert hepatitt C kan velges.

13. Har noen av følgende kardiovaskulære risikofaktorer:

    1. Kardiogene brystsmerter oppstår innen ≤ 28 dager før innmelding, og er definert som moderate smerter som begrenser den daglige bruken av apparatets seksuelle aktivitet.
    2. Symptomatisk lungeemboli oppstod innen ≤ 28 dager før registrering.
    3. Akutt hjerteinfarkt oppstod innen ≤ 6 måneder før innmelding.
    4. Har en historie med hjertesvikt som har nådd New York Heart Association Grade III/IV innen ≤ 6 måneder før innmelding, eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon <50 %.
    5. Ventrikulær arytmi av grad ≥ 2 oppstod innen ≤ 6 måneder før innskrivning.
    6. Cerebrovaskulær ulykke (CVA) skjedde innen ≤ 6 måneder før innmelding
    7. De med høyt blodtrykk som ikke kan kontrolleres godt med antihypertensive medisiner. Symptomene er: systolisk blodtrykk > 140 mmHg, diastolisk blodtrykk > 90 mmHg (innen 3 måneder).
    8. Betydelige hjerteledningsavvik, inkludert en historie med QTc-intervallforlengelsessyndrom (QTc-intervallforlengelse > 450 ms) og/eller en historie med pacemakerimplantasjon.
14. Pasienter som får oral eller parenteral antikoagulant eller trombolytisk behandling for terapeutiske formål under screening og/eller under studien, bør ekskluderes.
15. Pasienten har hjernemetastaser eller meningeale metastaser.
16. Folk som er allergiske mot forskningsmedisiner.
17. Har hatt en allogen stamcelletransplantasjon eller organtransplantasjon.

18. Kortikosteroider (prednison eller lignende medikamenter i doser større enn 10 mg/dag er nødvendig i ≤ 14 dager før påmelding) Lik dose) eller andre immunsuppressive midler for systemisk behandling.

    Merk: Pasienter som for øyeblikket eller tidligere bruker noen av følgende steroidregimer kan velges:

    1. Adrenalinerstatningssteroider (prednison ≤10mg/d eller tilsvarende dose av lignende legemidler)
    2. Lokale, oftalmiske, intraartikulære, intranasale og inhalerte kortikosteroider med minimal systemisk absorpsjon.
    3. Kortvarig (≤ 7 dager) bruk av kortikosteroider for profylakse (for eksempel for å forhindre kontrastmiddeloverfølsomhet eller antiemetika for spesifikk kjemoterapi) eller for behandling av ikke-autoimmune tilstander (som forsinket overfølsomhet forårsaket av kontaktallergener).
19. Levende vaksinasjoner ble gitt innen 4 uker før randomisering (Merk: sesonginfluensavaksiner er vanligvis inaktiverte vaksiner og er tillatt. Vaksiner som brukes i nesehulen er levende vaksiner og er ikke tillatt).
20. Har mottatt immunterapi (som interleukin, interferon, tymosin osv.) eller annen eksperimentell behandling innen 28 dager eller 5 halveringstider (den som er kortest, men minst 14 dager) før innskrivning.
21. Etter å ha mottatt anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 eller annen spesifikk antistoff- eller medikamentterapi som er målrettet mot T-celle-kostimulering eller sjekkpunktveier.
22. For de med en historie med ukontrollert epilepsi, sentralnervesystemsykdom eller psykisk lidelse, er det opp til etterforskeren å avgjøre om deres kliniske alvorlighetsgrad forhindrer signering av informert samtykke eller påvirker pasientens etterlevelse av oral medisinering.
23. Det er potensielle medisinske tilstander eller alkohol-/narkotikamisbruk eller avhengighet som etterforskeren mener ikke bidrar til administrering av studiemedikamentet eller påvirker tolkningen av legemiddeltoksisitet eller uønskede hendelser.