Эффективность и безопасность анлотиниба гидрохлорида в комбинации с ниволумабом при лечении рака желудка и пищевода (OASIS)

Критерии включения:

1. Пациент добровольно соглашается участвовать в исследовании, подписывает форму согласия, хорошо соблюдает и подчиняется последующему наблюдению, а также желает и может следовать протоколу во время исследования.
2. Мужчина или женщина в возрасте ≥18 лет и ≤75 лет.
3. Оценка ECOG PS составляет 0 или 1.
4. Гистологическое и/или цитологическое подтверждение пациентов с нерезектабельной или метастатической аденокарциномой желудка или плоскоклеточным раком пищевода.
5. Пациенты, у которых предыдущее стандартное лечение первой линии оказалось неэффективным, имеют поддающиеся измерению целевые поражения и не получали местное лечение, такое как лучевая терапия целевых поражений (Примечание: поражения, ранее получавшие лучевую терапию, не могут считаться целевыми поражениями, за исключением прогресс наступил).
6. Не менее 4 недель после предшествующей обширной хирургической и/или лучевой терапии (не менее 2 недель после паллиативной лучевой терапии).
7. Использование антигипертензивного препарата 0-1 может эффективно контролировать артериальное давление, которое определяется как случайное предсистолическое артериальное давление ≤140 мм рт.ст., диастолическое артериальное давление ≤90 мм рт.ст., и ни один антигипертензивный препарат не менялся в течение одной недели до рандомизации.
8. Соответствующий резерв костного мозга, показанный в анализе крови субъекта в течение 7 дней до зачисления: гемоглобин ≥90 г/л; АЧН ≥1,5×109/л; тромбоциты ≥90×109/л (пациенты не получали переливание крови или поддержку факторами роста в течение 2 недель до взятия крови).

9. Показано, что надлежащая функция печени отвечает всем следующим требованиям:

   1. Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 x ВГН (пациенты с синдромом Жильбера могут быть включены, если общий билирубин <3 x ВГН, и пациенты с обструкцией желчевыводящих путей допускают дренирование желчи);
   2. сывороточный альбумин ≥30 г/л;
   3. АСТ, АЛТ ≤ 3 x ВГН (при наличии метастазов в печени, АСТ и АЛТ допускают ≤ 5 x ВГН).

10. Соответствующая функция почек подтверждается всеми следующими требованиями:

    1. креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN и клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта);
    2. Протеинурия <++; если протеинурия ≥++, белок суточной мочи должен быть <2 г.
11. МНО или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 х ВГН, АЧТВ ≤ 1,5 х ВГН; отсутствие истории лечения антикоагулянтами; исследователь оценивает отсутствие высокого риска коагуляции.
12. Все острые токсические эффекты предыдущего противоракового лечения или хирургического вмешательства были сняты с помощью NCI-CTCAE версии 5.0 ≤ 1 (за исключением выпадения волос или других токсических эффектов, которые, по мнению исследователя, не представляют риска для безопасности пациента).
13. Фертильные женщины должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 7 дней до включения в исследование и должны дать согласие на использование эффективных методов контрацепции в течение периода исследования и в течение 6 месяцев после окончания периода исследования; нестерильные мужчины должны дать согласие на использование эффективной контрацепции в течение периода исследования и в течение 6 месяцев после завершения исследования. Пациент соглашается отказаться от донорства спермы в течение того же периода времени.
14. Иметь способность действовать автономно, иметь возможность глотать таблетки и не иметь желудочно-кишечных заболеваний, влияющих на всасывание лекарств при пероральном приеме.
15. Согласитесь предоставить гематологические и гистологические образцы.

Критерий исключения:

1. Имеют недифференцированный или другие гистологические типы рака желудка или пищевода; признаки инвазии опухолью крупных кровеносных сосудов (включая полностью прилегающие, окружающие или распространяющиеся в просвет основного сосуда, такие как легочная артерия или верхняя полая вена), и исследователь считает, что это не подходит для включения.

2. Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием или аутоиммунным заболеванием в анамнезе, но с возможным рецидивом.

   Примечание. Пациенты со следующими заболеваниями не исключаются и могут быть включены для дальнейшего обследования:

   1. Контролируемый диабет 1 типа
   2. Гипотиреоз (если контролируется только заместительной гормональной терапией)
   3. Контролируемая целиакия
   4. Заболевания кожи, не требующие системного лечения (например, витилиго, псориаз, выпадение волос)
   5. Любое другое заболевание, рецидив которого не ожидается без внешних триггеров.
3. Любая активная злокачественная опухоль в течение 2 лет, за исключением специфического рака, изучаемого в этом исследовании, и вылеченного локального рецидива рака (например, резецированный базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, рак шейки матки или рак молочной железы in situ).
4. Наличие неконтролируемого плеврального выпота, перикардиального выпота или асцита, которые необходимо часто дренировать в течение 7 дней до включения в исследование (подтвердить цитологическим исследованием выпота).
5. Пациенты с желудочно-кишечным кровотечением в течение двух недель до включения в исследование или пациенты с высоким риском кровотечения по оценке исследователя (Примечание: наличие скрытой крови в кале (+) не является критерием исключения).
6. Перфорация желудочно-кишечного тракта и/или свищ возникли в течение 6 месяцев до включения в исследование.
7. Существует множество факторов, влияющих на всасывание пероральных препаратов (например, неспособность глотать, тошнота и рвота, непроходимость верхних отделов желудочно-кишечного тракта, нарушение физиологической функции, синдром мальабсорбции и т. д.), которые могут повлиять на абсорбенты анлотиниба гидрохлорида.
8. Потеря веса ≥ 20% в течение 2 месяцев до зачисления.
9. История следующих заболеваний: интерстициальное заболевание легких, неинфекционная пневмония или неконтролируемые системные заболевания, включая диабет, гипертонию, легочный фиброз, острое заболевание легких и т. д.
10. Тяжелые хронические или активные инфекции, включая туберкулез, требующие системного антибактериального, противогрибкового или противовирусного лечения.
11. Известный анамнез ВИЧ-инфекции.
12. Следует исключить пациентов с нелеченым хроническим гепатитом В или хронических носителей ВГВ с ДНК вируса гепатита В (ВГВ), превышающей ВГН, или с положительной РНК вируса гепатита С (ВГС). Могут быть отобраны носители неактивного поверхностного антигена гепатита В (HBsAg), пролеченные и стабильные пациенты с гепатитом В (ДНК ВГВ <ВГН) и пациенты с вылеченным гепатитом С.

13. Наличие любого из следующих сердечно-сосудистых факторов риска:

    1. Кардиогенная боль в грудной клетке возникает в течение ≤ 28 дней до включения в исследование и определяется как умеренная боль, которая ограничивает ежедневную сексуальную активность с использованием прибора.
    2. Симптоматическая тромбоэмболия легочной артерии развилась в течение ≤ 28 дней до включения в исследование.
    3. Острый инфаркт миокарда произошел в течение ≤ 6 месяцев до включения в исследование.
    4. Иметь в анамнезе сердечную недостаточность, достигшую III/IV степени Нью-Йоркской кардиологической ассоциации в течение ≤ 6 месяцев до включения в исследование, или фракцию выброса левого желудочка <50%.
    5. Желудочковая аритмия степени ≥ 2 развилась в течение ≤ 6 месяцев до включения в исследование.
    6. Нарушение мозгового кровообращения (ЦНС) произошло в течение ≤ 6 месяцев до включения в исследование
    7. Люди с высоким кровяным давлением, которые не могут хорошо контролироваться антигипертензивными препаратами. Симптомы: систолическое АД > 140 мм рт. ст., диастолическое АД > 90 мм рт. ст. (в течение 3 мес).
    8. Значительные нарушения сердечной проводимости, включая синдром удлинения интервала QTc в анамнезе (удлинение интервала QTc > 450 мс) и/или имплантацию кардиостимулятора в анамнезе.
14. Следует исключить пациентов, получающих пероральные или парентеральные антикоагулянты или тромболитики в терапевтических целях во время скрининга и/или во время исследования.
15. У пациента имеются метастазы в головной мозг или метастазы в мозговые оболочки.
16. Люди с аллергией на какие-либо исследуемые лекарства.
17. Перенесли аллогенную трансплантацию стволовых клеток или трансплантацию органов.

18. Кортикостероиды (преднизолон или аналогичные препараты в дозах более 10 мг/сутки требуются в течение ≤ 14 дней до включения в исследование) Равная доза) или другие иммунодепрессанты для системного лечения.

    Примечание: могут быть выбраны пациенты, которые в настоящее время или ранее используют любой из следующих режимов стероидов:

    1. Адреналинзамещающие стероиды (преднизолон ≤10 мг/сут или эквивалентная доза аналогичных препаратов)
    2. Местные, офтальмологические, внутрисуставные, интраназальные и ингаляционные кортикостероиды с минимальной системной абсорбцией.
    3. Кратковременное (≤ 7 дней) применение кортикостероидов для профилактики (например, для предотвращения гиперчувствительности к контрастному веществу или противорвотного средства для специфической химиотерапии) или для лечения неаутоиммунных состояний (таких как отсроченная гиперчувствительность, вызванная контактными аллергенами).
19. Живые вакцины были сделаны в течение 4 недель до рандомизации (Примечание: вакцины против сезонного гриппа обычно представляют собой инактивированные вакцины и разрешены. Вакцины, используемые в полости носа, являются живыми вакцинами и не допускаются).
20. Получили иммунотерапию (например, интерлейкин, интерферон, тимозин и т. д.) или любое экспериментальное лечение в течение 28 дней или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что короче, но не менее 14 дней) до регистрации.
21. Получил анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2 или любое другое специфическое антитело или лекарственную терапию, нацеленную на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек.
22. Для пациентов с неконтролируемой эпилепсией, заболеванием центральной нервной системы или психическим расстройством в анамнезе исследователь должен определить, препятствует ли их клиническая тяжесть подписанию информированного согласия или влияет на соблюдение пациентом режима приема пероральных препаратов.
23. Существуют потенциальные медицинские состояния или злоупотребление алкоголем / наркотиками или зависимость, которые, по мнению исследователя, не способствуют назначению исследуемого препарата или влияют на интерпретацию токсичности препарата или побочных эффектов.