Wirksamkeit und Sicherheit von Anlotinibhydrochlorid in Kombination mit Nivolumab bei der Behandlung von Magen- und Speiseröhrenkrebs (OASIS)

Einschlusskriterien:

1. Der Patient meldet sich freiwillig zur Teilnahme an der Studie, unterschreibt eine Einverständniserklärung, hält sich gut an die Therapie, befolgt die Nachuntersuchungen und ist bereit und in der Lage, das Protokoll während der Studie zu befolgen.
2. Männlich oder weiblich, im Alter ≥18 Jahre und ≤75 Jahre.
3. Der ECOG-PS-Score beträgt 0 oder 1.
4. Histologische und/oder zytologische Bestätigung von Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Magenadenokarzinom oder Plattenepithelkarzinom des Ösophagus.
5. Bei den Patienten sind frühere Standardbehandlungen der ersten Wahl fehlgeschlagen, sie weisen messbare Zielläsionen auf und haben keine lokalen Behandlungen wie Strahlentherapie für Zielläsionen erhalten (Hinweis: Läsionen, die zuvor eine Strahlentherapie erhalten haben, können nicht als Zielläsionen betrachtet werden, außer dass sie nach der Strahlentherapie klar sind Fortschritte erzielt wurden).
6. Mindestens 4 Wochen nach vorheriger größerer chirurgischer und/oder Strahlentherapie (mindestens 2 Wochen nach palliativer Strahlentherapie).
7. Die Verwendung von 0-1 blutdrucksenkenden Medikamenten kann den Blutdruck wirksam kontrollieren, der als zufälliger präsystolischer Blutdruck ≤ 140 mmHg, diastolischer Blutdruck ≤ 90 mmHg definiert ist und innerhalb einer Woche vor der Randomisierung kein blutdrucksenkendes Medikament gewechselt wurde.
8. Angemessene Knochenmarkreserve, wie im Blutbild des Probanden innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung gezeigt: Hämoglobin ≥90 g/L; ANC ≥1,5 × 109/L; Blutplättchen ≥90 × 109/L (Patienten haben innerhalb von 2 Wochen vor der Blutentnahme keine Bluttransfusion oder Wachstumsfaktorunterstützung erhalten).

9. Eine angemessene Leberfunktion erfüllt nachweislich alle folgenden Anforderungen:

   1. Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN (Patienten mit Gilbert-Syndrom können eingeschlossen werden, wenn das Gesamtbilirubin <3 x ULN beträgt und Patienten mit Gallengangsobstruktion eine Gallenableitung zulassen);
   2. Serumalbumin ≥30g/L;
   3. AST, ALT ≤ 3 x ULN (Wenn Lebermetastasen vorhanden sind, erlauben AST und ALT ≤ 5 x ULN).

10. Angemessene Nierenfunktion, nachgewiesen durch alle der folgenden Anforderungen:

    1. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN und Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel);
    2. Proteinurie <++; Wenn die Proteinurie ≥++ ist, muss das Protein im 24-Stunden-Urin <2 g sein.
11. INR oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x ULN, APTT ≤ 1,5 x ULN; keine Behandlung mit Antikoagulanzien in der Vorgeschichte; Der Prüfer beurteilt kein hohes Gerinnungsrisiko.
12. Alle akuten toxischen Wirkungen früherer Krebsbehandlungen oder Operationen wurden durch NCI-CTCAE Version 5.0 ≤ 1 gelindert (mit Ausnahme von Haarausfall oder anderen toxischen Wirkungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Risiko für die Sicherheit des Patienten darstellen).
13. Fruchtbare Frauen müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung einen negativen Urin- oder Serumschwangerschaftstest haben und müssen zustimmen, während des Studienzeitraums und innerhalb von 6 Monaten nach Ende des Studienzeitraums eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden; Nicht sterile Männer müssen einer wirksamen Empfängnisverhütung während des Studienzeitraums und innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Studie zustimmen. Der Patient erklärt sich damit einverstanden, im gleichen Zeitraum auf eine Samenspende zu verzichten.
14. Die Fähigkeit haben, autonom zu handeln, Tabletten zu schlucken und keine Magen-Darm-Erkrankungen zu haben, die die orale Arzneimittelaufnahme beeinträchtigen.
15. Stimmen Sie der Bereitstellung hämatologischer und histologischer Proben zu.

Ausschlusskriterien:

1. Sie haben undifferenzierte oder andere histologische Arten von Magen- oder Speiseröhrenkrebs; Hinweise auf eine Tumorinvasion wichtiger Blutgefäße (einschließlich vollständig angrenzender, umgebender oder sich in das Hauptgefäßlumen erstreckender Gefäße wie der Pulmonalarterie oder der oberen Hohlvene) und der Forscher kommt zu dem Schluss, dass dies für die Einschreibung nicht geeignet ist.

2. Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, die jedoch einen Rückfall erleiden können.

   Hinweis: Patienten mit folgenden Erkrankungen sind nicht ausgeschlossen und können für ein weiteres Screening angemeldet werden:

   1. Kontrollierter Typ-1-Diabetes
   2. Hypothyreose (sofern nur durch Hormonersatztherapie kontrolliert)
   3. Kontrollierte Zöliakie
   4. Hauterkrankungen, die keiner systemischen Behandlung bedürfen (z.B. Vitiligo, Psoriasis, Haarausfall)
   5. Jede andere Krankheit, bei der ohne äußere Auslöser nicht mit einem erneuten Auftreten zu rechnen ist
3. Jeder aktive bösartige Tumor innerhalb von 2 Jahren, mit Ausnahme des in dieser Studie untersuchten spezifischen Krebses, der lokal wiederkehrenden Krebs geheilt hat (z. B. resezierten Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlichen Blasenkrebs, Gebärmutterhals- oder Brustkarzinom in situ).
4. Es liegt ein unkontrollierbarer Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites vor, der innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung häufig abgelassen werden muss (zur Bestätigung eine Ergusszytologie durchführen lassen).
5. Patienten mit Magen-Darm-Blutungen innerhalb von zwei Wochen vor der Aufnahme oder Patienten mit einem hohen Blutungsrisiko nach Einschätzung des Prüfarztes (Hinweis: okkultes Blut im Stuhl (+) ist kein Ausschlusskriterium).
6. Innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung traten Magen-Darm-Perforationen und/oder Fisteln auf.
7. Es gibt viele Faktoren, die die orale Arzneimittelabsorption beeinflussen (z. B. Unfähigkeit zu schlucken, Übelkeit und Erbrechen, Obstruktion des oberen Gastrointestinaltrakts, abnormale physiologische Funktion, Malabsorptionssyndrom usw.), die sich auf Anlotinib-Hydrochlorid-Absorber auswirken können.
8. Gewichtsverlust ≥ 20 % innerhalb von 2 Monaten vor der Einschreibung.
9. Vorgeschichte der folgenden Krankheiten: interstitielle Lungenerkrankung, nichtinfektiöse Lungenentzündung oder unkontrollierbare systemische Erkrankungen einschließlich Diabetes, Bluthochdruck, Lungenfibrose, akute Lungenerkrankung usw.
10. Schwere chronische oder aktive Infektionen, einschließlich Tuberkulose, die eine systemische antibakterielle, antimykotische oder antivirale Behandlung erfordern.
11. Bekannte Vorgeschichte einer HIV-Infektion.
12. Patienten mit unbehandelter chronischer Hepatitis B oder chronische HBV-Träger mit Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA, die den ULN überschreitet, oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-RNA-positiv sollten ausgeschlossen werden. Es können inaktive Träger des Hepatitis-B-Oberflächenantigens (HBsAg), behandelte und stabile Patienten mit Hepatitis B (HBV-DNA <ULN) und Patienten mit geheilter Hepatitis C ausgewählt werden.

13. Sie haben einen der folgenden kardiovaskulären Risikofaktoren:

    1. Kardiogene Brustschmerzen treten innerhalb von ≤ 28 Tagen vor der Einschreibung auf und werden als mäßige Schmerzen definiert, die die tägliche Nutzung der sexuellen Aktivität des Geräts einschränken.
    2. Eine symptomatische Lungenembolie trat innerhalb von ≤ 28 Tagen vor der Aufnahme in die Studie auf.
    3. Ein akuter Myokardinfarkt trat innerhalb von ≤ 6 Monaten vor der Aufnahme in die Studie auf.
    4. Sie haben in der Vergangenheit eine Herzinsuffizienz, die innerhalb von ≤ 6 Monaten vor der Einschreibung den Grad III/IV der New York Heart Association erreicht hat, oder eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion <50 %.
    5. Eine ventrikuläre Arrhythmie vom Grad ≥ 2 trat innerhalb von ≤ 6 Monaten vor der Aufnahme in die Studie auf.
    6. Ein zerebrovaskulärer Unfall (CVA) ereignete sich innerhalb von ≤ 6 Monaten vor der Einschreibung
    7. Personen mit hohem Blutdruck, der mit blutdrucksenkenden Medikamenten nicht gut kontrolliert werden kann. Die Symptome sind: systolischer Blutdruck > 140 mmHg, diastolischer Blutdruck > 90 mmHg (innerhalb von 3 Monaten).
    8. Signifikante Herzleitungsstörungen, einschließlich eines QTc-Intervallverlängerungssyndroms (QTc-Intervallverlängerung > 450 ms) in der Vorgeschichte und/oder einer Herzschrittmacherimplantation in der Vorgeschichte.
14. Patienten, die während des Screenings und/oder während der Studie zu therapeutischen Zwecken eine orale oder parenterale gerinnungshemmende oder thrombolytische Behandlung erhalten, sollten ausgeschlossen werden.
15. Der Patient hat Hirnmetastasen oder meningeale Metastasen.
16. Personen, die gegen Forschungsmedikamente allergisch sind.
17. Hatten eine allogene Stammzelltransplantation oder Organtransplantation.

18. Kortikosteroide (Prednison oder ähnliche Arzneimittel in Dosen von mehr als 10 mg/Tag sind für ≤ 14 Tage vor der Einschreibung erforderlich) (gleiche Dosis) oder andere immunsuppressive Mittel zur systemischen Behandlung.

    Hinweis: Es können Patienten ausgewählt werden, die derzeit oder zuvor eines der folgenden Steroidschemata anwenden:

    1. Adrenalinersatzsteroide (Prednison ≤ 10 mg/Tag oder äquivalente Dosis ähnlicher Medikamente)
    2. Lokale, ophthalmologische, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide mit minimaler systemischer Absorption.
    3. Kurzfristiger (≤ 7 Tage) Einsatz von Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. B. zur Vorbeugung einer Überempfindlichkeit gegen Kontrastmittel oder als Antiemetikum bei einer spezifischen Chemotherapie) oder zur Behandlung von nicht-autoimmunen Erkrankungen (z. B. verzögerte Überempfindlichkeit durch Kontaktallergene).
19. Lebendimpfungen wurden innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung verabreicht (Hinweis: Bei saisonalen Grippeimpfstoffen handelt es sich in der Regel um inaktivierte Impfstoffe, die zulässig sind. Impfstoffe, die in der Nasenhöhle eingesetzt werden, sind Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
20. Sie haben innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist, aber mindestens 14 Tage) vor der Einschreibung eine Immuntherapie (wie Interleukin, Interferon, Thymosin usw.) oder eine experimentelle Behandlung erhalten.
21. Sie haben Anti-PD-1, Anti-PD-L1, Anti-PD-L2 oder eine andere spezifische Antikörper- oder Arzneimitteltherapie erhalten, die auf die Kostimulation von T-Zellen oder Checkpoint-Signalwege abzielt.
22. Bei Patienten mit einer unkontrollierten Epilepsie, einer Erkrankung des Zentralnervensystems oder einer psychischen Störung in der Vorgeschichte ist es Sache des Prüfers, zu bestimmen, ob der klinische Schweregrad die Unterzeichnung einer Einverständniserklärung verhindert oder die Compliance des Patienten mit oralen Medikamenten beeinträchtigt.
23. Es liegen potenzielle Erkrankungen oder Alkohol-/Drogenmissbrauch oder -abhängigkeit vor, die nach Ansicht des Prüfarztes der Verabreichung des Studienmedikaments nicht förderlich sind oder die Interpretation der Arzneimitteltoxizität oder unerwünschter Ereignisse beeinträchtigen.