Efficacia e sicurezza di anlotinib cloridrato in combinazione con nivolumab nel trattamento del cancro gastrico ed esofageo (OASIS)

Criterio di inclusione:

1. Il paziente si offre volontario per partecipare allo studio, firma un modulo di consenso, ha una buona compliance, obbedisce al follow-up ed è disposto e in grado di seguire il protocollo durante lo studio.
2. Maschio o femmina, di età ≥18 anni e ≤75 anni.
3. Il punteggio ECOG PS è 0 o 1.
4. Conferma istologica e/o citologica di pazienti con adenocarcinoma gastrico non resecabile o metastatico o carcinoma a cellule squamose dell'esofago.
5. I pazienti hanno fallito precedenti trattamenti standard di prima linea, hanno lesioni target misurabili e non hanno ricevuto trattamenti locali come la radioterapia per le lesioni target (Nota: le lesioni che hanno precedentemente ricevuto radioterapia non possono essere considerate lesioni target, tranne che dopo la radioterapia, si è verificato un progresso).
6. Almeno 4 settimane dopo un precedente intervento chirurgico maggiore e/o radioterapia (almeno 2 settimane dopo radioterapia palliativa).
7. L'uso di 0-1 farmaco antipertensivo può controllare efficacemente la pressione arteriosa, che è definita come pressione arteriosa presistolica casuale ≤140 mmHg, pressione arteriosa diastolica ≤90 mmHg e nessun farmaco antiipertensivo è stato modificato entro una settimana prima della randomizzazione.
8. Riserva di midollo osseo appropriata, come mostrato nell'emocromo del soggetto entro 7 giorni prima dell'arruolamento: emoglobina ≥90 g / L; ANC ≥1,5 × 109/L; piastrine ≥90 × 109 / L (i pazienti non hanno ricevuto trasfusioni di sangue o supporto del fattore di crescita entro 2 settimane prima della raccolta del sangue).

9. È dimostrato che la funzionalità epatica appropriata soddisfa tutti i seguenti requisiti:

   1. Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x ULN (i pazienti con sindrome di Gilbert possono essere inclusi se la bilirubina totale è <3 x ULN e quelli con ostruzione biliare consentono il drenaggio biliare);
   2. albumina sierica ≥30g/L;
   3. AST, ALT ≤ 3 x ULN (se esistono metastasi epatiche, AST e ALT consentono ≤ 5 x ULN).

10. Funzionalità renale appropriata dimostrata da tutti i seguenti requisiti:

    1. Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN e clearance della creatinina ≥ 50 ml/min (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault);
    2. Proteinuria <++; se la proteinuria è ≥++, le proteine ​​delle urine delle 24 ore devono essere <2 g.
11. INR o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 x ULN, APTT ≤ 1,5 x ULN; nessuna storia di trattamento anticoagulante; lo sperimentatore non giudica un elevato rischio di coagulazione.
12. Tutti gli effetti tossici acuti del precedente trattamento antitumorale o intervento chirurgico sono stati tutti alleviati dalla versione NCI-CTCAE 5.0 ≤ 1 (ad eccezione della perdita di capelli o di altri effetti tossici che lo sperimentatore ritiene non comportare rischi per la sicurezza del paziente).
13. Le donne fertili devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento e devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante il periodo di studio ed entro 6 mesi dopo la fine del periodo di studio; gli uomini non sterili devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante il periodo dello studio ed entro 6 mesi dal completamento dello studio. Il paziente accetta di evitare la donazione di sperma durante lo stesso periodo di tempo.
14. Avere la capacità di agire autonomamente, avere la capacità di deglutire le pillole e non avere malattie gastrointestinali che influenzano l'assorbimento orale del farmaco.
15. Accettare di fornire campioni ematologici e istologici.

Criteri di esclusione:

1. Avere tipi indifferenziati o altri tipi istologici di cancro gastrico o esofageo; evidenza di invasione tumorale dei principali vasi sanguigni (compresi completamente adiacenti, circostanti o che si estendono nel lume del vaso principale, come l'arteria polmonare o la vena cava superiore) e il ricercatore ritiene che non sia adatto per l'arruolamento.

2. Pazienti con malattia autoimmune attiva o con anamnesi di malattia autoimmune ma che possono ricadere.

   Nota: i pazienti con le seguenti malattie non sono esclusi e possono essere inseriti per ulteriori screening:

   1. Diabete di tipo 1 controllato
   2. Ipotiroidismo (se controllato solo dalla terapia ormonale sostitutiva)
   3. Celiachia controllata
   4. Malattie della pelle che non richiedono un trattamento sistemico (ad es. vitiligine, psoriasi, perdita di capelli)
   5. Qualsiasi altra malattia che non dovrebbe ripresentarsi senza fattori scatenanti esterni
3. - Qualsiasi tumore maligno attivo entro 2 anni, ad eccezione del tumore specifico studiato in questo studio e del tumore recidivante locale curato (come carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose resecato, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma cervicale o mammario in situ).
4. È presente versamento pleurico incontrollabile, versamento pericardico o ascite che devono essere drenati frequentemente entro 7 giorni prima dell'arruolamento (consentire la conferma della citologia del versamento).
5. Pazienti con sanguinamento gastrointestinale entro due settimane prima dell'arruolamento o quelli ad alto rischio di sanguinamento come giudicato dallo sperimentatore (Nota: il sangue occulto nelle feci (+) non è un criterio di esclusione).
6. La perforazione e/o la fistola gastrointestinale si sono verificate entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
7. Ci sono molti fattori che influenzano l'assorbimento orale del farmaco (come incapacità di deglutire, nausea e vomito, ostruzione del tratto gastrointestinale superiore, funzione fisiologica anormale, sindrome da malassorbimento, ecc.), che possono influenzare gli assorbitori di anlotinib cloridrato.
8. Perdita di peso ≥ 20% entro 2 mesi prima dell'arruolamento.
9. Anamnesi delle seguenti malattie: malattia polmonare interstiziale, polmonite non infettiva o malattie sistemiche incontrollabili tra cui diabete, ipertensione, fibrosi polmonare, malattia polmonare acuta, ecc.
10. Gravi infezioni croniche o attive, inclusa la tubercolosi, che richiedono un trattamento sistemico antibatterico, antimicotico o antivirale.
11. Storia nota di infezione da HIV.
12. I pazienti con epatite B cronica non trattata o portatori cronici di HBV con DNA del virus dell'epatite B (HBV) superiore all'ULN o positivi all'RNA del virus dell'epatite C (HCV) devono essere esclusi. Possono essere selezionati portatori inattivi dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), pazienti trattati e stabili con epatite B (HBV DNA <ULN) e pazienti con epatite C curata.

13. Presenta uno dei seguenti fattori di rischio cardiovascolare:

    1. Il dolore toracico cardiogeno si verifica entro ≤ 28 giorni prima dell'arruolamento ed è definito come dolore moderato che limita l'uso quotidiano dell'attività sessuale dell'apparecchio.
    2. L'embolia polmonare sintomatica si è verificata entro ≤ 28 giorni prima dell'arruolamento.
    3. L'infarto miocardico acuto si è verificato entro ≤ 6 mesi prima dell'arruolamento.
    4. Avere una storia di insufficienza cardiaca che ha raggiunto il grado III/IV della New York Heart Association entro ≤ 6 mesi prima dell'arruolamento o frazione di eiezione ventricolare sinistra <50%.
    5. L'aritmia ventricolare di grado ≥ 2 si è verificata entro ≤ 6 mesi prima dell'arruolamento.
    6. L'incidente cerebrovascolare (CVA) si è verificato entro ≤ 6 mesi prima dell'arruolamento
    7. Quelli con pressione alta che non possono essere controllati bene con i farmaci antipertensivi. I sintomi sono: pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg, pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg (entro 3 mesi).
    8. Anomalie significative della conduzione cardiaca, inclusa una storia di sindrome da prolungamento dell'intervallo QTc (prolungamento dell'intervallo QTc> 450 ms) e/o una storia di impianto di pacemaker.
14. Devono essere esclusi i pazienti che ricevono anticoagulanti orali o parenterali o trattamento trombolitico a scopo terapeutico durante lo screening e/o durante lo studio.
15. Il paziente ha metastasi cerebrali o metastasi meningee.
16. Le persone che sono allergiche a qualsiasi farmaco di ricerca.
17. Hanno subito un trapianto di cellule staminali allogeniche o un trapianto di organi.

18. Corticosteroidi (sono richiesti prednisone o farmaci simili a dosi superiori a 10 mg / die per ≤ 14 giorni prima dell'arruolamento) Uguale dose) o altri agenti immunosoppressori per il trattamento sistemico.

    Nota: è possibile selezionare i pazienti che attualmente o in precedenza utilizzano uno dei seguenti regimi di steroidi:

    1. Steroidi sostitutivi dell'adrenalina (prednisone ≤10 mg/die o dose equivalente di farmaci simili)
    2. Corticosteroidi locali, oftalmici, intrarticolari, intranasali e inalatori con assorbimento sistemico minimo.
    3. Uso a breve termine (≤ 7 giorni) di corticosteroidi per la profilassi (ad esempio, per prevenire l'ipersensibilità al mezzo di contrasto o antiemetico per chemioterapia specifica) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (come l'ipersensibilità ritardata causata da allergeni da contatto).
19. I vaccini vivi sono stati somministrati entro 4 settimane prima della randomizzazione (Nota: i vaccini contro l'influenza stagionale sono generalmente vaccini inattivati ​​e sono consentiti. I vaccini utilizzati nella cavità nasale sono vaccini vivi e non sono consentiti).
20. Avere ricevuto immunoterapia (come interleuchina, interferone, timosina, ecc.) o qualsiasi trattamento sperimentale entro 28 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia più breve, ma almeno 14 giorni) prima dell'arruolamento.
21. Avere ricevuto anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o qualsiasi altro anticorpo specifico o terapia farmacologica che ha come bersaglio la costimolazione delle cellule T o le vie del checkpoint.
22. Per quelli con una storia di epilessia incontrollata, malattia del sistema nervoso centrale o disturbo mentale, spetta allo sperimentatore determinare se la loro gravità clinica impedisce la firma del consenso informato o influisce sulla compliance del paziente con i farmaci per via orale.
23. Esistono potenziali condizioni mediche o abuso o dipendenza da alcol/droghe che lo sperimentatore ritiene non siano favorevoli alla somministrazione del farmaco in studio o che influenzino l'interpretazione della tossicità del farmaco o degli eventi avversi.