Werkzaamheid en veiligheid van anlotinibhydrochloride in combinatie met nivolumab bij de behandeling van maag- en slokdarmkanker (OASIS)

Inclusiecriteria:

1. De patiënt meldt zich vrijwillig aan om deel te nemen aan het onderzoek, ondertekent een toestemmingsformulier, heeft een goede therapietrouw en gehoorzaamt de follow-up, en is bereid en in staat om het protocol tijdens het onderzoek te volgen.
2. Man of vrouw, leeftijd ≥18 jaar en ≤75 jaar.
3. De ECOG PS-score is 0 of 1.
4. Histologische en/of cytologische bevestiging van patiënten met inoperabel of gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag of plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm.
5. Patiënten bij wie eerdere eerstelijns standaardbehandelingen hebben gefaald, meetbare laesies hebben en geen lokale behandelingen hebben gekregen, zoals radiotherapie voor laesies (Opmerking: laesies die eerder zijn bestraald, kunnen niet worden beschouwd als laesies, behalve dat er is vooruitgang geboekt).
6. Minimaal 4 weken na eerdere grote chirurgische en/of bestralingstherapie (minstens 2 weken na palliatieve radiotherapie).
7. Het gebruik van 0-1 antihypertensiva kan de bloeddruk effectief onder controle houden, wat wordt gedefinieerd als willekeurige presystolische bloeddruk ≤140 mmHg, diastolische bloeddruk ≤90 mmHg, en er is geen antihypertensivum veranderd binnen een week vóór randomisatie.
8. Geschikte beenmergreserve, zoals blijkt uit het bloedbeeld van de proefpersoon binnen 7 dagen vóór inschrijving: hemoglobine ≥90g / L; ANC ≥1,5 × 109 / L; bloedplaatjes ≥90 × 109 / L (patiënten hebben geen bloedtransfusie of groeifactorondersteuning ontvangen binnen 2 weken voorafgaand aan bloedafname).

9. Er is aangetoond dat een geschikte leverfunctie aan alle volgende vereisten voldoet:

   1. Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (patiënten met het Gilbertsyndroom kunnen worden opgenomen als het totale bilirubine <3 x ULN is, en patiënten met galwegobstructie laten galdrainage toe);
   2. serumalbumine ≥30g/L;
   3. ASAT, ALAT ≤ 3 x ULN (Als er levermetastasen bestaan, laten ASAT en ALAT ≤ 5 x ULN toe).

10. Geschikte nierfunctie aangetoond door alle volgende vereisten:

    1. Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN en creatinineklaring ≥ 50 ml/min (met Cockcroft-Gault-formule);
    2. Proteïnurie <++; als proteïnurie ≥++ is, moet 24-uurs urine-eiwit <2g zijn.
11. INR of protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 x ULN, APTT ≤ 1,5 x ULN; geen voorgeschiedenis van behandeling met anticoagulantia; onderzoeker oordeelt geen hoog stollingsrisico.
12. Alle acute toxische effecten van eerdere antikankerbehandelingen of operaties werden allemaal verlicht door NCI-CTCAE versie 5.0 ≤ 1 (behalve haaruitval of andere toxische effecten waarvan de onderzoeker oordeelt dat ze geen risico voor de veiligheid van de patiënt inhouden).
13. Vruchtbare vrouwen moeten binnen 7 dagen vóór inschrijving een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben en moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de onderzoeksperiode en binnen 6 maanden na het einde van de onderzoeksperiode; niet-steriele mannen moeten ermee instemmen efficiënte anticonceptie te gebruiken tijdens de studieperiode en binnen 6 maanden na voltooiing van de studie. Patiënt stemt ermee in om spermadonatie gedurende dezelfde periode te vermijden.
14. Autonoom kunnen handelen, pillen kunnen slikken en geen gastro-intestinale aandoeningen hebben die de orale opname van geneesmiddelen beïnvloeden.
15. Ga ermee akkoord om hematologie- en histologiemonsters te verstrekken.

Uitsluitingscriteria:

1. Ongedifferentieerde of andere histologische vormen van maag- of slokdarmkanker hebben; bewijs van tumorinvasie van grote bloedvaten (inclusief volledig aangrenzende, omringende of zich uitstrekkende in het hoofdvatlumen, zoals de longslagader of superieure vena cava), en de onderzoeker oordeelt dat het niet geschikt is voor rekrutering.

2. Patiënten met een actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, maar die kunnen terugvallen.

   Opmerking: Patiënten met de volgende ziekten worden niet uitgesloten en kunnen worden ingevoerd voor verdere screening:

   1. Gecontroleerde diabetes type 1
   2. Hypothyreoïdie (indien alleen onder controle gehouden door hormoonvervangingstherapie)
   3. Gecontroleerde coeliakie
   4. Huidziekten waarvoor geen systemische behandeling nodig is (bijv. vitiligo, psoriasis, haaruitval)
   5. Elke andere ziekte die naar verwachting niet zal terugkeren zonder externe triggers
3. Elke actieve kwaadaardige tumor binnen 2 jaar, met uitzondering van de specifieke kanker die in dit onderzoek wordt bestudeerd, en geneest lokaal recidiverende kanker (zoals gereseceerde basaalcel- of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker, baarmoederhals- of borstcarcinoom in situ).
4. Er is oncontroleerbare pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die binnen 7 dagen vóór opname frequent moeten worden gedraineerd (laat effusiecytologie bevestigen).
5. Patiënten met gastro-intestinale bloedingen binnen twee weken voor inschrijving, of patiënten met een hoog risico op bloedingen zoals beoordeeld door de onderzoeker (Opmerking: fecaal occult bloed (+) is geen uitsluitingscriterium).
6. Gastro-intestinale perforatie en/of fistel trad op binnen 6 maanden vóór inschrijving.
7. Er zijn veel factoren die de orale absorptie van geneesmiddelen beïnvloeden (zoals onvermogen om te slikken, misselijkheid en braken, obstructie van het bovenste deel van het maagdarmkanaal, abnormale fysiologische functie, malabsorptiesyndroom, enz.), die van invloed kunnen zijn op anlotinib-hydrochloride-absorbers.
8. Gewichtsverlies ≥ 20% binnen 2 maanden voor inschrijving.
9. Geschiedenis van de volgende ziekten: interstitiële longziekte, niet-infectieuze longontsteking of oncontroleerbare systemische ziekten waaronder diabetes, hypertensie, longfibrose, acute longziekte, enz.
10. Ernstige chronische of actieve infecties, waaronder tuberculose, die een systemische antibacteriële, antischimmel- of antivirale behandeling vereisen.
11. Bekende geschiedenis van HIV-infectie.
12. Patiënten met onbehandelde chronische hepatitis B- of chronische HBV-dragers met hepatitis B-virus (HBV)-DNA dat de ULN overschrijdt, of hepatitis C-virus (HCV)-RNA-positief, moeten worden uitgesloten. Inactieve dragers van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), behandelde en stabiele patiënten met hepatitis B (HBV DNA <ULN) en patiënten met genezen hepatitis C kunnen worden geselecteerd.

13. Een van de volgende cardiovasculaire risicofactoren heeft:

    1. Cardiogene pijn op de borst treedt op binnen ≤ 28 dagen voorafgaand aan inschrijving en wordt gedefinieerd als matige pijn die het dagelijks gebruik van seksuele activiteit van het apparaat beperkt.
    2. Symptomatische longembolie trad op binnen ≤ 28 dagen vóór inschrijving.
    3. Een acuut myocardinfarct trad op binnen ≤ 6 maanden vóór inschrijving.
    4. Een voorgeschiedenis hebben van hartfalen dat binnen ≤ 6 maanden vóór inschrijving de graad III/IV van de New York Heart Association heeft bereikt, of een linkerventrikelejectiefractie <50%.
    5. Ventriculaire aritmie van graad ≥ 2 trad op binnen ≤ 6 maanden vóór inschrijving.
    6. Cerebrovasculair accident (CVA) vond plaats binnen ≤ 6 maanden vóór inschrijving
    7. Degenen met hoge bloeddruk die niet goed onder controle kunnen worden gehouden met antihypertensiva. De symptomen zijn: systolische bloeddruk > 140 mmHg, diastolische bloeddruk > 90 mmHg (binnen 3 maanden).
    8. Significante cardiale geleidingsstoornissen, waaronder een voorgeschiedenis van QTc-intervalverlengingssyndroom (QTc-intervalverlenging> 450 ms) en/of een voorgeschiedenis van pacemakerimplantatie.
14. Patiënten die tijdens de screening en/of tijdens het onderzoek orale of parenterale anticoagulantia of trombolytica krijgen voor therapeutische doeleinden, moeten worden uitgesloten.
15. De patiënt heeft hersenmetastasen of meningeale metastasen.
16. Mensen die allergisch zijn voor onderzoeksmedicatie.
17. Een allogene stamceltransplantatie of orgaantransplantatie hebben gehad.

18. Corticosteroïden (prednison of vergelijkbare geneesmiddelen in doses van meer dan 10 mg/dag zijn vereist gedurende ≤ 14 dagen vóór inschrijving) Gelijke dosis) of andere immunosuppressieve middelen voor systemische behandeling.

    Opmerking: Patiënten die momenteel of eerder een van de volgende steroïderegimes gebruiken, kunnen worden geselecteerd:

    1. Adrenaline-vervangende steroïden (prednison ≤10 mg / dag of equivalente dosis van vergelijkbare geneesmiddelen)
    2. Lokale, oftalmische, intra-articulaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden met minimale systemische absorptie.
    3. Kortdurend (≤ 7 dagen) gebruik van corticosteroïden voor profylaxe (bijvoorbeeld om overgevoeligheid voor contrastmiddelen of anti-emetica voor specifieke chemotherapie te voorkomen) of voor de behandeling van niet-auto-immuunziekten (zoals vertraagde overgevoeligheid veroorzaakt door contactallergenen).
19. Levende vaccinaties werden gegeven binnen 4 weken voor randomisatie (Opmerking: seizoensgriepvaccins zijn meestal geïnactiveerde vaccins en zijn toegestaan. Vaccins die in de neusholte worden gebruikt, zijn levende vaccins en zijn niet toegestaan).
20. Immunotherapie (zoals interleukine, interferon, thymosine, enz.) of een experimentele behandeling hebben gekregen binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke korter is, maar ten minste 14 dagen) vóór inschrijving.
21. Anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 of een andere specifieke antilichaam- of medicamenteuze behandeling hebben gekregen die gericht is op co-stimulatie van T-cellen of controlepuntroutes.
22. Voor degenen met een voorgeschiedenis van ongecontroleerde epilepsie, ziekte van het centrale zenuwstelsel of psychische stoornis, is het aan de onderzoeker om te bepalen of hun klinische ernst het tekenen van geïnformeerde toestemming verhindert of de therapietrouw van de patiënt met orale medicatie beïnvloedt.
23. Er zijn mogelijke medische aandoeningen of alcohol-/drugsmisbruik of -afhankelijkheid waarvan de onderzoeker denkt dat deze niet bevorderlijk zijn voor de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of de interpretatie van geneesmiddeltoxiciteit of bijwerkingen beïnvloeden.