Účinnost a bezpečnost anlotinib hydrochloridu v kombinaci s nivolumabem v léčbě rakoviny žaludku a jícnu (OASIS)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient se dobrovolně zúčastní studie, podepíše formulář souhlasu, dobře souhlasí a podřídí se sledování a je ochoten a schopen dodržovat protokol během studie.
2. Muž nebo žena ve věku ≥18 let a ≤75 let.
3. Skóre ECOG PS je 0 nebo 1.
4. Histologické a/nebo cytologické potvrzení pacientů s neresekabilním nebo metastatickým adenokarcinomem žaludku nebo spinocelulárním karcinomem jícnu.
5. U pacientů selhala předchozí standardní léčba první linie, mají měřitelné cílové léze a nepodstoupili lokální léčbu, jako je radioterapie pro cílové léze (Poznámka: léze, které dříve podstoupily radiační terapii, nelze považovat za cílové léze, s výjimkou toho, že po radiační terapii jsou jasné došlo k pokroku).
6. Nejméně 4 týdny po předchozí velké chirurgické a/nebo radiační terapii (nejméně 2 týdny po paliativní radioterapii).
7. Použití 0-1 antihypertenziva může účinně kontrolovat krevní tlak, který je definován jako náhodný pre-systolický krevní tlak ≤ 140 mmHg, diastolický krevní tlak ≤ 90 mm Hg a během jednoho týdne před randomizací nebylo změněno žádné antihypertenzivum.
8. Přiměřená rezerva kostní dřeně, jak je ukázáno v krevním obrazu subjektu během 7 dnů před zařazením: hemoglobin ≥90 g/l; ANC ≥1,5 x 109/L; krevních destiček ≥90 × 109/l (pacienti nedostali krevní transfuzi nebo podporu růstovým faktorem během 2 týdnů před odběrem krve).

9. Je prokázáno, že vhodná funkce jater splňuje všechny následující požadavky:

   1. Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x ULN (pacienti s Gilbertovým syndromem mohou být zahrnuti, pokud je celkový bilirubin < 3 x ULN, a pacienti s biliární obstrukcí umožňují žlučovou drenáž);
   2. sérový albumin ≥30 g/l;
   3. AST, ALT ≤ 3 x ULN (Pokud existují jaterní metastázy, AST a ALT umožňují ≤ 5 x ULN).

10. Přiměřená funkce ledvin prokázaná všemi následujícími požadavky:

    1. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN a clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce);
    2. Proteinurie <++; pokud je proteinurie ≥++, musí být bílkovina v moči za 24 hodin <2g.
11. INR nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 x ULN, APTT ≤ 1,5 x ULN; žádná anamnéza antikoagulační léčby; vyšetřovatel nepovažuje žádné vysoké riziko koagulace.
12. Všechny akutní toxické účinky předchozí protinádorové léčby nebo chirurgického zákroku byly všechny zmírněny NCI-CTCAE verze 5.0 ≤ 1 (kromě vypadávání vlasů nebo jiných toxických účinků, které podle zkoušejícího nepředstavují žádné riziko pro bezpečnost pacienta).
13. Plodné ženy musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 7 dnů před zařazením do studie a musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během období studie a do 6 měsíců po ukončení období studie; nesterilní muži musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během období studie a do 6 měsíců po ukončení studie. Pacient souhlasí s tím, že se ve stejnou dobu bude vyhýbat dárcovství spermatu.
14. Mají schopnost jednat autonomně, mají schopnost polykat pilulky a nemají žádné gastrointestinální onemocnění, které by ovlivňovalo perorální absorpci léku.
15. Souhlaste s poskytnutím hematologických a histologických vzorků.

Kritéria vyloučení:

1. mají nediferencované nebo jiné histologické typy rakoviny žaludku nebo jícnu; důkaz nádorové invaze do hlavních krevních cév (včetně zcela sousedících, obklopujících nebo zasahujících do lumen hlavní cévy, jako je plicní tepna nebo horní dutá žíla) a výzkumník usoudí, že není vhodný pro zařazení.

2. Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo s anamnézou autoimunitního onemocnění, u kterých však může dojít k recidivě.

   Poznámka: Pacienti s následujícími chorobami nejsou vyloučeni a mohou být přihlášeni k dalšímu screeningu:

   1. Kontrolovaný diabetes 1. typu
   2. Hypotyreóza (pokud je kontrolována pouze hormonální substituční terapií)
   3. Kontrolovaná celiakie
   4. Kožní onemocnění, která nevyžadují systémovou léčbu (např. vitiligo, psoriáza, vypadávání vlasů)
   5. Jakékoli jiné onemocnění, u kterého se neočekává, že se bude opakovat bez vnějších spouštěčů
3. Jakýkoli aktivní maligní nádor během 2 let, s výjimkou specifické rakoviny studované v této studii a vyléčené lokální recidivující rakoviny (jako je resekovaná bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže, povrchová rakovina močového měchýře, cervikální karcinom nebo karcinom prsu in situ).
4. Vyskytuje se nekontrolovatelný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites, které je nutné často drenážovat do 7 dnů před zařazením do studie (umožněte potvrzení cytologie výpotku).
5. Pacienti s gastrointestinálním krvácením do dvou týdnů před zařazením do studie nebo pacienti s vysokým rizikem krvácení podle posouzení zkoušejícího (Poznámka: skrytá krev ve stolici (+) není vylučovacím kritériem).
6. Gastrointestinální perforace a/nebo píštěl se objevily během 6 měsíců před zařazením do studie.
7. Existuje mnoho faktorů, které ovlivňují perorální absorpci léčiva (jako je neschopnost polykat, nauzea a zvracení, obstrukce horní části gastrointestinálního traktu, abnormální fyziologické funkce, malabsorpční syndrom atd.), které mohou ovlivnit absorbéry anlotinib-hydrochloridu.
8. Úbytek hmotnosti ≥ 20 % během 2 měsíců před zařazením.
9. Anamnéza následujících onemocnění: intersticiální plicní onemocnění, neinfekční pneumonie nebo nekontrolovatelná systémová onemocnění včetně cukrovky, hypertenze, plicní fibrózy, akutní plicní onemocnění atd.
10. Závažné chronické nebo aktivní infekce, včetně tuberkulózy, které vyžadují systémovou antibakteriální, antifungální nebo antivirovou léčbu.
11. Známá anamnéza infekce HIV.
12. Pacienti s neléčenou chronickou hepatitidou B nebo chronickými nosiči HBV s DNA viru hepatitidy B (HBV) přesahující ULN nebo RNA pozitivní virem hepatitidy C (HCV) by měli být vyloučeni. Mohou být vybráni inaktivní nosiči povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg), léčení a stabilní pacienti s hepatitidou B (HBV DNA <ULN) a pacienti s vyléčenou hepatitidou C.

13. Máte některý z následujících kardiovaskulárních rizikových faktorů:

    1. Kardiogenní bolest na hrudi se objevuje během ≤ 28 dnů před zařazením do studie a je definována jako středně silná bolest, která omezuje každodenní používání sexuální aktivity přístroje.
    2. Symptomatická plicní embolie se objevila během ≤ 28 dnů před zařazením do studie.
    3. K akutnímu infarktu myokardu došlo během ≤ 6 měsíců před zařazením do studie.
    4. Máte v anamnéze srdeční selhání, které dosáhlo stupně III / IV podle New York Heart Association během ≤ 6 měsíců před zařazením, nebo ejekční frakci levé komory < 50 %.
    5. Komorová arytmie stupně ≥ 2 se objevila během ≤ 6 měsíců před zařazením.
    6. Cévní mozková příhoda (CMP) se vyskytla během ≤ 6 měsíců před zařazením do studie
    7. Osoby s vysokým krevním tlakem, které nelze dobře kontrolovat pomocí antihypertenziv. Příznaky jsou: systolický krevní tlak> 140 mmHg, diastolický krevní tlak> 90 mmHg (během 3 měsíců).
    8. Významné abnormality srdečního vedení, včetně anamnézy syndromu prodloužení QTc intervalu (prodloužení QTc intervalu > 450 ms) a/nebo anamnézy implantace kardiostimulátoru.
14. Pacienti, kteří dostávají orální nebo parenterální antikoagulační nebo trombolytickou léčbu pro terapeutické účely během screeningu a/nebo během studie, by měli být vyloučeni.
15. Pacient má metastázy v mozku nebo meningeální metastázy.
16. Lidé, kteří jsou alergičtí na jakýkoli výzkumný lék.
17. Absolvoval alogenní transplantaci kmenových buněk nebo transplantaci orgánů.

18. Kortikosteroidy (prednison nebo podobná léčiva v dávkách vyšších než 10 mg/den jsou vyžadovány po dobu ≤ 14 dnů před zařazením do studie) Stejná dávka) nebo jiná imunosupresiva pro systémovou léčbu.

    Poznámka: Lze vybrat pacienty, kteří v současnosti nebo dříve užívali některý z následujících režimů steroidů:

    1. Adrenalinové substituční steroidy (prednison ≤10 mg/den nebo ekvivalentní dávka podobných léků)
    2. Lokální, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy s minimální systémovou absorpcí.
    3. Krátkodobé (≤ 7 dní) užívání kortikosteroidů k ​​profylaxi (například k prevenci přecitlivělosti na kontrastní látky nebo antiemetik pro specifickou chemoterapii) nebo k léčbě neautoimunitních stavů (jako je opožděná hypersenzitivita způsobená kontaktními alergeny).
19. Živé očkování bylo provedeno během 4 týdnů před randomizací (Poznámka: sezónní vakcíny proti chřipce jsou obvykle inaktivované vakcíny a jsou povoleny. Vakcíny používané v nosní dutině jsou živé vakcíny a nejsou povoleny).
20. Absolvovali imunoterapii (jako je interleukin, interferon, thymosin atd.) nebo jakoukoli experimentální léčbu během 28 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší, ale alespoň 14 dnů) před zařazením.
21. Po obdržení anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 nebo jakékoli jiné specifické protilátky nebo lékové terapie, která se zaměřuje na kostimulaci T-buněk nebo na dráhy kontrolních bodů.
22. U pacientů s anamnézou nekontrolované epilepsie, onemocnění centrálního nervového systému nebo duševní poruchy je na zkoušejícím, aby určil, zda jejich klinická závažnost brání podepsání informovaného souhlasu nebo ovlivňuje pacientovu compliance s perorální medikací.
23. Existují potenciální zdravotní stavy nebo zneužívání alkoholu/droga nebo závislost, o kterých se zkoušející domnívá, že nevedou k podávání studovaného léku nebo neovlivňují interpretaci lékové toxicity nebo nežádoucích účinků.