Efficacité et innocuité du chlorhydrate d'anlotinib associé au nivolumab dans le traitement du cancer de l'estomac et de l'œsophage (OASIS)

Critère d'intégration:

1. Le patient se porte volontaire pour participer à l'étude, signe un formulaire de consentement, a une bonne observance et obéit au suivi, et est disposé et capable de suivre le protocole pendant l'étude.
2. Homme ou femme, âgé de ≥18 ans et ≤75 ans.
3. Le score ECOG PS est de 0 ou 1.
4. Confirmation histologique et/ou cytologique des patients atteints d'un adénocarcinome gastrique non résécable ou métastatique ou d'un carcinome épidermoïde de l'œsophage.
5. Les patients ont échoué aux traitements standard de première ligne précédents, ont des lésions cibles mesurables et n'ont pas reçu de traitements locaux tels que la radiothérapie pour les lésions cibles (Remarque : les lésions qui ont déjà reçu une radiothérapie ne peuvent pas être considérées comme des lésions cibles, sauf qu'après la radiothérapie, des progrès ont eu lieu).
6. Au moins 4 semaines après une précédente chirurgie majeure et/ou radiothérapie (au moins 2 semaines après une radiothérapie palliative).
7. L'utilisation d'un médicament antihypertenseur 0-1 peut contrôler efficacement la pression artérielle, définie comme une pression artérielle présystolique aléatoire ≤ 140 mmHg, une pression artérielle diastolique ≤ 90 mmHg et aucun médicament antihypertenseur n'a été changé dans la semaine précédant la randomisation.
8. Réserve de moelle osseuse appropriée, comme indiqué dans la formule sanguine du sujet dans les 7 jours précédant l'inscription : hémoglobine ≥ 90 g/L ; NAN ≥1,5 × 109/L ; plaquettes ≥ 90 × 109 / L (les patients n'ont pas reçu de transfusion sanguine ou de facteur de croissance dans les 2 semaines précédant le prélèvement sanguin).

9. Il a été démontré qu'une fonction hépatique appropriée répond à toutes les exigences suivantes :

   1. Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x LSN (les patients atteints du syndrome de Gilbert peuvent être inclus si la bilirubine totale est < 3 x LSN, et ceux qui présentent une obstruction biliaire permettent un drainage biliaire );
   2. albumine sérique ≥30g/L;
   3. AST, ALT ≤ 3 x LSN (Si des métastases hépatiques existent, AST et ALT permettent ≤ 5 x LSN).

10. Fonction rénale appropriée démontrée par toutes les exigences suivantes :

    1. Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN et clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min (en utilisant la formule Cockcroft-Gault) ;
    2. Protéinurie <++ ; si la protéinurie est ≥++, la protéine urinaire de 24 heures doit être <2 g.
11. INR ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 x LSN, TCA ≤ 1,5 x LSN ; aucun antécédent de traitement anticoagulant ; l'investigateur juge qu'il n'y a pas de risque élevé de coagulation.
12. Tous les effets toxiques aigus d'un traitement anticancéreux ou d'une chirurgie antérieure ont tous été soulagés par la version 5.0 ≤ 1 du NCI-CTCAE (à l'exception de la perte de cheveux ou d'autres effets toxiques que l'investigateur juge sans risque pour la sécurité du patient).
13. Les femmes fertiles doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours précédant l'inscription et doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant la période d'étude et dans les 6 mois suivant la fin de la période d'étude ; les hommes non stériles doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant la période d'étude et dans les 6 mois suivant la fin de l'étude. Le patient s'engage à éviter le don de sperme pendant la même période.
14. Avoir la capacité d'agir de manière autonome, avoir la capacité d'avaler des pilules et ne pas avoir de maladies gastro-intestinales qui affectent l'absorption orale des médicaments.
15. Accepter de fournir des échantillons hématologiques et histologiques.

Critère d'exclusion:

1. Avoir un cancer indifférencié ou d'autres types histologiques de cancer de l'estomac ou de l'œsophage ; preuve d'invasion tumorale des principaux vaisseaux sanguins (y compris complètement adjacents, entourant ou s'étendant dans la lumière du vaisseau principal, comme l'artère pulmonaire ou la veine cave supérieure), et le chercheur juge qu'il n'est pas approprié pour l'inscription.

2. Patients atteints d'une maladie auto-immune active ou ayant des antécédents de maladie auto-immune mais qui peuvent rechuter.

   Remarque : Les patients atteints des maladies suivantes ne sont pas exclus et peuvent être saisis pour un dépistage plus approfondi :

   1. Diabète de type 1 contrôlé
   2. Hypothyroïdie (si seulement contrôlée par un traitement hormonal substitutif)
   3. Maladie coeliaque contrôlée
   4. Maladies de la peau qui ne nécessitent pas de traitement systémique (par ex. vitiligo, psoriasis, chute de cheveux)
   5. Toute autre maladie dont on ne s'attend pas à ce qu'elle se reproduise sans déclencheurs externes
3. Toute tumeur maligne active dans les 2 ans, à l'exception du cancer spécifique étudié dans cet essai et d'un cancer récurrent local guéri (tel qu'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde réséqué, un cancer superficiel de la vessie, un carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein).
4. Il y a un épanchement pleural incontrôlable, un épanchement péricardique ou une ascite qui doivent être drainés fréquemment dans les 7 jours avant l'inscription (laisser la cytologie de l'épanchement confirmer).
5. Patients présentant une hémorragie gastro-intestinale dans les deux semaines précédant l'inscription, ou ceux à haut risque d'hémorragie selon le jugement de l'investigateur (Remarque : le sang occulte dans les selles (+) n'est pas un critère d'exclusion).
6. Une perforation gastro-intestinale et/ou une fistule sont survenues dans les 6 mois précédant l'inscription.
7. De nombreux facteurs affectent l'absorption du médicament par voie orale (tels que l'incapacité à avaler, les nausées et les vomissements, l'obstruction gastro-intestinale haute, une fonction physiologique anormale, le syndrome de malabsorption, etc.), qui peuvent affecter les absorbeurs de chlorhydrate d'anlotinib.
8. Perte de poids ≥ 20 % dans les 2 mois précédant l'inscription.
9. Antécédents des maladies suivantes : maladie pulmonaire interstitielle, pneumonie non infectieuse ou maladies systémiques incontrôlables telles que diabète, hypertension, fibrose pulmonaire, maladie pulmonaire aiguë, etc.
10. Infections chroniques ou actives graves, y compris la tuberculose, qui nécessitent un traitement systémique antibactérien, antifongique ou antiviral.
11. Antécédents connus d'infection par le VIH.
12. Les patients atteints d'hépatite B chronique non traitée ou porteurs chroniques du VHB avec un ADN du virus de l'hépatite B (VHB) supérieur à la LSN ou un ARN du virus de l'hépatite C (VHC) positif doivent être exclus. Les porteurs inactifs de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg), les patients traités et stables atteints d'hépatite B (ADN du VHB < LSN) et les patients atteints d'hépatite C guérie peuvent être sélectionnés.

13. Vous avez l'un des facteurs de risque cardiovasculaire suivants :

    1. La douleur thoracique cardiogénique survient dans les ≤ 28 jours précédant l'inscription et est définie comme une douleur modérée qui limite l'utilisation quotidienne de l'activité sexuelle de l'appareil.
    2. Une embolie pulmonaire symptomatique s'est produite dans les ≤ 28 jours avant l'inscription.
    3. Un infarctus aigu du myocarde est survenu dans les ≤ 6 mois précédant l'inscription.
    4. Avoir des antécédents d'insuffisance cardiaque ayant atteint le grade III / IV de la New York Heart Association dans les ≤ 6 mois précédant l'inscription, ou une fraction d'éjection ventriculaire gauche <50 %.
    5. Une arythmie ventriculaire de grade ≥ 2 est survenue dans les ≤ 6 mois avant l'inscription.
    6. Accident vasculaire cérébral (AVC) survenu dans les ≤ 6 mois avant l'inscription
    7. Les personnes souffrant d'hypertension artérielle qui ne peuvent pas être bien contrôlées avec des médicaments antihypertenseurs. Les symptômes sont : tension artérielle systolique > 140 mmHg, tension artérielle diastolique > 90 mmHg (dans les 3 mois).
    8. Anomalies significatives de la conduction cardiaque, y compris antécédents de syndrome d'allongement de l'intervalle QTc (allongement de l'intervalle QTc > 450 ms) et/ou antécédents d'implantation d'un stimulateur cardiaque.
14. Les patients recevant un traitement anticoagulant ou thrombolytique oral ou parentéral à visée thérapeutique lors du dépistage et/ou au cours de l'étude doivent être exclus.
15. Le patient a des métastases cérébrales ou des métastases méningées.
16. Les personnes allergiques à tout médicament de recherche.
17. Avoir subi une allogreffe de cellules souches ou une greffe d'organe.

18. Corticostéroïdes (prednisone ou médicaments similaires à des doses supérieures à 10 mg/jour sont nécessaires pendant ≤ 14 jours avant l'inscription) À dose égale) ou d'autres agents immunosuppresseurs pour un traitement systémique.

    Remarque : Les patients qui utilisent actuellement ou qui utilisent auparavant l'un des régimes de stéroïdes suivants peuvent être sélectionnés :

    1. Stéroïdes de remplacement de l'adrénaline (prednisone ≤10mg/j ou dose équivalente de médicaments similaires)
    2. Corticostéroïdes locaux, ophtalmiques, intra-articulaires, intranasaux et inhalés avec une absorption systémique minimale.
    3. Utilisation à court terme (≤ 7 jours) de corticostéroïdes pour la prophylaxie (par exemple, pour prévenir l'hypersensibilité aux agents de contraste ou les antiémétiques pour une chimiothérapie spécifique) ou pour le traitement de maladies non auto-immunes (telles que l'hypersensibilité retardée causée par des allergènes de contact).
19. Les vaccins vivants ont été administrés dans les 4 semaines précédant la randomisation (Remarque : les vaccins contre la grippe saisonnière sont généralement des vaccins inactivés et sont autorisés. Les vaccins utilisés dans la cavité nasale sont des vaccins vivants et ne sont pas autorisés).
20. Avoir reçu une immunothérapie (telle que l'interleukine, l'interféron, la thymosine, etc.) ou tout traitement expérimental dans les 28 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte, mais au moins 14 jours) avant l'inscription.
21. Avoir reçu des anti-PD-1, des anti-PD-L1, des anti-PD-L2 ou tout autre anticorps ou traitement médicamenteux spécifique ciblant la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle.
22. Pour les personnes ayant des antécédents d'épilepsie non contrôlée, de maladie du système nerveux central ou de trouble mental, il appartient à l'investigateur de déterminer si leur gravité clinique empêche la signature d'un consentement éclairé ou affecte la conformité du patient à la médication orale.
23. Il existe des conditions médicales potentielles ou un abus d'alcool / de drogues ou une dépendance qui, selon l'investigateur, ne sont pas propices à l'administration du médicament à l'étude ou n'affectent pas l'interprétation de la toxicité du médicament ou des événements indésirables.