Eficácia e segurança do cloridrato de anlotinibe combinado com nivolumabe no tratamento do câncer gástrico e esofágico (OASIS)

Critério de inclusão:

1. O paciente se voluntaria para participar do estudo, assina um termo de consentimento, tem boa adesão e obedece ao acompanhamento, e está disposto e capaz de seguir o protocolo durante o estudo.
2. Homem ou mulher, com idade ≥18 anos e ≤75 anos.
3. A pontuação ECOG PS é 0 ou 1.
4. Confirmação histológica e/ou citológica de pacientes com adenocarcinoma gástrico irressecável ou metastático ou carcinoma espinocelular de esôfago.
5. Os pacientes falharam nos tratamentos padrão de primeira linha anteriores, têm lesões-alvo mensuráveis ​​e não receberam tratamentos locais, como radioterapia para lesões-alvo (Nota: lesões que receberam radioterapia anteriormente não podem ser consideradas lesões-alvo, exceto que após a radioterapia, lesões claras houve progresso).
6. Pelo menos 4 semanas após grande cirurgia prévia e/ou radioterapia (pelo menos 2 semanas após radioterapia paliativa).
7. O uso de 0-1 medicamento anti-hipertensivo pode efetivamente controlar a pressão arterial, que é definida como pressão arterial pré-sistólica aleatória ≤140mmHg, pressão arterial diastólica ≤90mmHg e nenhum medicamento anti-hipertensivo foi alterado dentro de uma semana antes da randomização.
8. Reserva de medula óssea adequada, conforme demonstrado no hemograma do sujeito até 7 dias antes da inscrição: hemoglobina ≥90g / L; CAN ≥1,5 × 109 / L; plaquetas ≥90 × 109 / L (os pacientes não receberam transfusão de sangue ou suporte de fator de crescimento dentro de 2 semanas antes da coleta de sangue).

9. A função hepática apropriada é mostrada para atender a todos os seguintes requisitos:

   1. Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x LSN (pacientes com síndrome de Gilbert podem ser incluídos se a bilirrubina total for <3 x LSN e aqueles com obstrução biliar permitem drenagem biliar);
   2. albumina sérica ≥30g/L;
   3. AST, ALT ≤ 3 x LSN (se existirem metástases hepáticas, AST e ALT permitem ≤ 5 x LSN).

10. Função renal apropriada demonstrada por todos os seguintes requisitos:

    1. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN e depuração de creatinina ≥ 50ml/min (usando a fórmula de Cockcroft-Gault);
    2. Proteinúria <++; se a proteinúria for ≥++, a proteína na urina de 24 horas deve ser <2g.
11. INR ou tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 x LSN, APTT ≤ 1,5 x LSN; sem história de tratamento anticoagulante; investigador julga que não há alto risco de coagulação.
12. Todos os efeitos tóxicos agudos de tratamento anticancerígeno ou cirurgia anteriores foram todos aliviados por NCI-CTCAE versão 5.0 ≤ 1 (exceto para perda de cabelo ou outros efeitos tóxicos que o investigador julgue não ter risco para a segurança do paciente).
13. As mulheres férteis devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 7 dias antes da inscrição e devem concordar em usar contracepção eficaz durante o período do estudo e dentro de 6 meses após o final do período do estudo; homens não estéreis devem concordar em usar contracepção eficiente durante o período do estudo e dentro de 6 meses após a conclusão do estudo. O paciente concorda em evitar a doação de esperma durante o mesmo período.
14. Ter a capacidade de agir de forma autônoma, ter a capacidade de engolir comprimidos e não ter doenças gastrointestinais que afetem a absorção oral de medicamentos.
15. Concordar em fornecer amostras de hematologia e histologia.

Critério de exclusão:

1. Ter câncer indiferenciado ou outros tipos histológicos de câncer gástrico ou esofágico; evidência de invasão tumoral dos principais vasos sanguíneos (incluindo completamente adjacentes, circundando ou estendendo-se para o lúmen do vaso principal, como a artéria pulmonar ou a veia cava superior), e o pesquisador julgar que não é adequado para inscrição.

2. Pacientes com doença autoimune ativa ou história de doença autoimune, mas que podem recidivar.

   Nota: Pacientes com as seguintes doenças não são excluídos e podem ser inscritos para triagem adicional:

   1. Diabetes tipo 1 controlado
   2. Hipotireoidismo (se controlado apenas por terapia de reposição hormonal)
   3. doença celíaca controlada
   4. Doenças de pele que não requerem tratamento sistêmico (ex. vitiligo, psoríase, queda de cabelo)
   5. Qualquer outra doença que não se espera que volte a ocorrer sem gatilhos externos
3. Qualquer tumor maligno ativo dentro de 2 anos, exceto para o câncer específico que está sendo estudado neste estudo e câncer recorrente local curado (como câncer de pele de células basais ou escamosas ressecado, câncer de bexiga superficial, carcinoma cervical ou de mama in situ).
4. Há derrame pleural incontrolável, derrame pericárdico ou ascite que precisam ser drenados frequentemente dentro de 7 dias antes da inscrição (permitir que a citologia do derrame confirme).
5. Pacientes com sangramento gastrointestinal dentro de duas semanas antes da inscrição, ou aqueles com alto risco de sangramento conforme julgado pelo investigador (Nota: sangue oculto nas fezes (+) não é um critério de exclusão).
6. Perfuração gastrointestinal e/ou fístula ocorreram 6 meses antes da inscrição.
7. Existem muitos fatores que afetam a absorção oral de medicamentos (como incapacidade de engolir, náuseas e vômitos, obstrução gastrointestinal superior, função fisiológica anormal, síndrome de má absorção, etc.), que podem afetar os absorventes de cloridrato de anlotinibe.
8. Perda de peso ≥ 20% dentro de 2 meses antes da inscrição.
9. Histórico das seguintes doenças: doença pulmonar intersticial, pneumonia não infecciosa ou doenças sistêmicas incontroláveis, incluindo diabetes, hipertensão, fibrose pulmonar, doença pulmonar aguda, etc.
10. Infecções crônicas ou ativas graves, incluindo tuberculose, que requerem tratamento antibacteriano, antifúngico ou antiviral sistêmico.
11. História conhecida de infecção pelo HIV.
12. Pacientes com hepatite B crônica não tratada ou portadores crônicos de HBV com DNA do vírus da hepatite B (HBV) excedendo o LSN ou RNA positivo do vírus da hepatite C (HCV) devem ser excluídos. Podem ser selecionados portadores inativos do antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), pacientes tratados e estáveis ​​com hepatite B (HBV DNA <ULN) e pacientes com hepatite C curada.

13. Ter algum dos seguintes fatores de risco cardiovascular:

    1. A dor torácica cardiogênica ocorre dentro de ≤ 28 dias antes da inscrição e é definida como dor moderada que limita o uso diário da atividade sexual do aparelho.
    2. A embolia pulmonar sintomática ocorreu ≤ 28 dias antes da inscrição.
    3. O infarto agudo do miocárdio ocorreu em ≤ 6 meses antes da inscrição.
    4. Ter qualquer histórico de insuficiência cardíaca que atingiu o Grau III/IV da New York Heart Association em ≤ 6 meses antes da inscrição ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo <50%.
    5. Arritmia ventricular de grau ≥ 2 ocorreu em ≤ 6 meses antes da inscrição.
    6. Acidente vascular cerebral (AVC) ocorrido ≤ 6 meses antes da inscrição
    7. Aqueles com pressão alta que não podem ser bem controlados com medicamentos anti-hipertensivos. Os sintomas são: pressão arterial sistólica > 140 mmHg, pressão arterial diastólica > 90 mmHg (dentro de 3 meses).
    8. Anormalidades significativas da condução cardíaca, incluindo histórico de síndrome de prolongamento do intervalo QTc (prolongamento do intervalo QTc > 450 ms) e/ou histórico de implantação de marcapasso.
14. Pacientes recebendo anticoagulante oral ou parenteral ou tratamento trombolítico para fins terapêuticos durante a triagem e/ou durante o estudo devem ser excluídos.
15. O paciente tem metástases cerebrais ou metástases meníngeas.
16. Pessoas alérgicas a qualquer medicamento de pesquisa.
17. Tiveram um transplante alogênico de células-tronco ou transplante de órgão.

18. Corticosteróides (prednisona ou medicamentos similares em doses superiores a 10 mg/dia são necessários por ≤ 14 dias antes da inscrição) Dose igual) ou outros agentes imunossupressores para tratamento sistêmico.

    Nota: Os pacientes que estão usando atualmente ou anteriormente qualquer um dos seguintes regimes de esteroides podem ser selecionados:

    1. Esteróides de reposição de adrenalina (prednisona ≤10mg / d ou dose equivalente de drogas similares)
    2. Corticosteroides locais, oftálmicos, intra-articulares, intranasais e inalatórios com absorção sistêmica mínima.
    3. Uso de curto prazo (≤ 7 dias) de corticosteroides para profilaxia (por exemplo, para prevenir hipersensibilidade ao agente de contraste ou antiemético para quimioterapia específica) ou para o tratamento de condições não autoimunes (como hipersensibilidade tardia causada por alérgenos de contato).
19. As vacinas vivas foram administradas dentro de 4 semanas antes da randomização (Nota: as vacinas contra influenza sazonal geralmente são vacinas inativadas e são permitidas. As vacinas usadas na cavidade nasal são vacinas vivas e não são permitidas).
20. Ter recebido imunoterapia (como interleucina, interferon, timosina, etc.) ou qualquer tratamento experimental dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for menor, mas pelo menos 14 dias) antes da inscrição.
21. Ter recebido anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou qualquer outro anticorpo específico ou terapia medicamentosa que vise a coestimulação de células T ou vias de checkpoint.
22. Para aqueles com histórico de epilepsia não controlada, doença do sistema nervoso central ou transtorno mental, cabe ao investigador determinar se a gravidade clínica impede a assinatura do consentimento informado ou afeta a adesão do paciente à medicação oral.
23. Existem condições médicas potenciais ou abuso ou dependência de álcool/drogas que o investigador acredita não serem favoráveis ​​à administração do medicamento do estudo ou afetar a interpretação da toxicidade do medicamento ou eventos adversos.