Effekt och säkerhet av anlotinibhydroklorid i kombination med nivolumab vid behandling av mag- och matstrupscancer (OASIS)

Inklusionskriterier:

1. Patienten anmäler sig frivilligt att delta i studien, undertecknar ett samtyckesformulär, har god följsamhet och följer uppföljningen och är villig och kan följa protokollet under studien.
2. Man eller kvinna, ålder ≥18 år och ≤75 år.
3. ECOG PS-poängen är 0 eller 1.
4. Histologisk och/eller cytologisk bekräftelse av patienter med inoperabelt eller metastaserande gastriskt adenokarcinom eller esofagus skivepitelcancer.
5. Patienter har misslyckats med tidigare standardbehandlingar i första linjen, har mätbara målskador och har inte fått lokala behandlingar som strålbehandling för målskador (Obs: lesioner som tidigare har fått strålbehandling kan inte betraktas som målskador, förutom att efter strålbehandling, framsteg har skett).
6. Minst 4 veckor efter tidigare större kirurgisk och/eller strålbehandling (minst 2 veckor efter palliativ strålbehandling).
7. Användningen av 0-1 blodtryckssänkande läkemedel kan effektivt kontrollera blodtrycket, vilket definieras som slumpmässigt presystoliskt blodtryck ≤140 mmHg, diastoliskt blodtryck ≤90 mmHg, och inget blodtryckssänkande läkemedel har ändrats inom en vecka före randomisering.
8. Lämplig benmärgsreserv, som visas i patientens blodvärde inom 7 dagar före inskrivning: hemoglobin ≥90g/L; ANC ≥1,5 × 109/L; trombocyter ≥90 × 109 / L (patienter har inte fått blodtransfusion eller tillväxtfaktorstöd inom 2 veckor före blodprovtagning).

9. Lämplig leverfunktion har visat sig uppfylla alla följande krav:

   1. Serum totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (patienter med Gilberts syndrom kan inkluderas om det totala bilirubinet är <3 x ULN, och de med gallvägsobstruktion tillåter galldränage);
   2. serumalbumin ≥30g/L;
   3. ASAT, ALAT ≤ 3 x ULN (Om levermetastaser finns tillåter ASAT och ALAT ≤ 5 x ULN).

10. Lämplig njurfunktion demonstreras av alla följande krav:

    1. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN och kreatininclearance ≥ 50 ml/min (med Cockcroft-Gault-formeln);
    2. Proteinuri <++; om proteinuri är ≥++ måste 24-timmars urinprotein vara <2g.
11. INR eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN, APTT ≤ 1,5 x ULN; ingen historia av antikoagulantiabehandling; utredaren bedömer ingen hög koagulationsrisk.
12. Alla akuta toxiska effekter av tidigare anti-cancerbehandling eller operation lindrades alla av NCI-CTCAE version 5.0 ≤ 1 (förutom håravfall eller andra toxiska effekter som utredaren bedömer inte har någon risk för patientens säkerhet).
13. Fertila kvinnor måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 7 dagar före inskrivningen och måste gå med på att använda effektiv preventivmedel under studieperioden och inom 6 månader efter studieperiodens slut; icke-sterila män måste gå med på att använda effektiv preventivmedel under studieperioden och inom 6 månader efter att studien avslutades. Patienten går med på att undvika spermiedonation under samma tidsperiod.
14. Har förmågan att agera självständigt, har förmågan att svälja piller och har inga gastrointestinala sjukdomar som påverkar oral läkemedelsabsorption.
15. Gå med på att tillhandahålla hematologi- och histologiprover.

Exklusions kriterier:

1. Har odifferentierad eller andra histologiska typer av mag- eller matstrupscancer; bevis på tumörinvasion av större blodkärl (inklusive helt intilliggande, omgivande eller sträcker sig in i huvudkärlslumen, såsom lungartären eller superior vena cava), och forskaren bedömer att det inte är lämpligt för inskrivning.

2. Patienter med aktiv autoimmun sjukdom eller en historia av autoimmun sjukdom men som kan få återfall.

   Obs: Patienter med följande sjukdomar är inte uteslutna och kan anges för ytterligare screening:

   1. Kontrollerad typ 1-diabetes
   2. Hypotyreos (om den bara kontrolleras av hormonersättningsterapi)
   3. Kontrollerad celiaki
   4. Hudsjukdomar som inte kräver systemisk behandling (t. vitiligo, psoriasis, håravfall)
   5. Någon annan sjukdom som inte förväntas återkomma utan yttre triggers
3. Alla aktiva elakartade tumörer inom 2 år, förutom den specifika cancer som studeras i denna studie och botade lokal återkommande cancer (såsom avlägsnad basalcells- eller skivepitelcancer, ytlig blåscancer, livmoderhalscancer eller bröstcancer in situ).
4. Det finns okontrollerbar pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som måste tömmas ofta inom 7 dagar före inskrivning (låt utgjutningscytologi bekräftas).
5. Patienter med gastrointestinal blödning inom två veckor före inskrivning, eller de som löper hög risk för blödning enligt utredarens bedömning (Obs: fekalt ockult blod (+) är inte ett uteslutningskriterium).
6. Gastrointestinal perforation och/eller fistel inträffade inom 6 månader före inskrivning.
7. Det finns många faktorer som påverkar oral läkemedelsabsorption (såsom oförmåga att svälja, illamående och kräkningar, övre gastrointestinala obstruktion, onormal fysiologisk funktion, malabsorptionssyndrom etc.), vilket kan påverka anlotinibhydrokloridabsorbatorer.
8. Viktminskning ≥ 20 % inom 2 månader före inskrivning.
9. Historik av följande sjukdomar: interstitiell lungsjukdom, icke-infektiös lunginflammation eller okontrollerbara systemiska sjukdomar inklusive diabetes, högt blodtryck, lungfibros, akut lungsjukdom, etc.
10. Allvarliga kroniska eller aktiva infektioner, inklusive tuberkulos, som kräver systemisk antibakteriell, svampdödande eller antiviral behandling.
11. Känd historia av HIV-infektion.
12. Patienter med obehandlad kronisk hepatit B eller kroniska HBV-bärare med hepatit B-virus (HBV) DNA som överstiger ULN, eller hepatit C-virus (HCV) RNA-positivt bör uteslutas. Inaktiva bärare av hepatit B ytantigen (HBsAg), behandlade och stabila patienter med hepatit B (HBV DNA <ULN) och patienter med botad hepatit C kan väljas.

13. Har någon av följande kardiovaskulära riskfaktorer:

    1. Kardiogen bröstsmärta inträffar inom ≤ 28 dagar före inskrivningen och definieras som måttlig smärta som begränsar den dagliga användningen av apparatens sexuella aktivitet.
    2. Symtomatisk lungemboli inträffade inom ≤ 28 dagar före inskrivningen.
    3. Akut hjärtinfarkt inträffade inom ≤ 6 månader före inskrivning.
    4. Har någon historia av hjärtsvikt som har nått New York Heart Association Grade III/IV inom ≤ 6 månader före inskrivning, eller vänsterkammars ejektionsfraktion <50%.
    5. Ventrikulär arytmi av grad ≥ 2 inträffade inom ≤ 6 månader före inskrivning.
    6. Cerebrovaskulär olycka (CVA) inträffade inom ≤ 6 månader före inskrivningen
    7. De med högt blodtryck som inte kan kontrolleras väl med antihypertensiva mediciner. Symtomen är: systoliskt blodtryck > 140 mmHg, diastoliskt blodtryck > 90 mmHg (inom 3 månader).
    8. Signifikanta hjärtöverledningsavvikelser, inklusive en historia av QTc-intervallförlängningssyndrom (QTc-intervallförlängning > 450 ms) och/eller en historia av pacemakerimplantation.
14. Patienter som får oral eller parenteral antikoagulantia eller trombolytisk behandling i terapeutiska syften under screening och/eller under studien bör uteslutas.
15. Patienten har hjärnmetastaser eller meningeala metastaser.
16. Människor som är allergiska mot någon forskningsmedicin.
17. Har genomgått en allogen stamcellstransplantation eller organtransplantation.

18. Kortikosteroider (prednison eller liknande läkemedel i doser högre än 10 mg/dag krävs i ≤ 14 dagar före inskrivning) Lika dos) eller andra immunsuppressiva medel för systemisk behandling.

    Obs: Patienter som för närvarande eller tidigare använder någon av följande steroidkurer kan väljas:

    1. Adrenalinersättningssteroider (prednison ≤10mg/d eller motsvarande dos av liknande läkemedel)
    2. Lokala, oftalmiska, intraartikulära, intranasala och inhalerade kortikosteroider med minimal systemisk absorption.
    3. Kortvarig (≤ 7 dagar) användning av kortikosteroider för profylax (till exempel för att förhindra kontrastmedelsöverkänslighet eller antiemetika för specifik kemoterapi) eller för behandling av icke-autoimmuna tillstånd (såsom fördröjd överkänslighet orsakad av kontaktallergener).
19. Levande vaccinationer gavs inom 4 veckor före randomisering (Obs: säsongsinfluensavacciner är vanligtvis inaktiverade vacciner och är tillåtna. Vacciner som används i näshålan är levande vacciner och är inte tillåtna).
20. Har fått immunterapi (som interleukin, interferon, tymosin etc.) eller någon experimentell behandling inom 28 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast, men minst 14 dagar) före inskrivningen.
21. Efter att ha fått anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 eller någon annan specifik antikropps- eller läkemedelsbehandling som är inriktad på samstimulering av T-celler eller checkpoint-vägar.
22. För personer med en historia av okontrollerad epilepsi, sjukdom i centrala nervsystemet eller psykisk störning är det upp till utredaren att avgöra om deras kliniska svårighetsgrad förhindrar undertecknandet av informerat samtycke eller påverkar patientens efterlevnad av oral medicinering.
23. Det finns potentiella medicinska tillstånd eller alkohol-/drogmissbruk eller beroende som utredaren anser inte främjar administreringen av studieläkemedlet eller påverkar tolkningen av drogtoxicitet eller biverkningar.