Effekt og sikkerhed af Anlotinib Hydrochloride kombineret med Nivolumab til behandling af mave- og spiserørskræft (OASIS)

Inklusionskriterier:

1. Patienten melder sig frivilligt til at deltage i undersøgelsen, underskriver en samtykkeerklæring, har god compliance og adlyder opfølgningen og er villig og i stand til at følge protokollen under undersøgelsen.
2. Mand eller kvinde, i alderen ≥18 år og ≤75 år.
3. ECOG PS-score er 0 eller 1.
4. Histologisk og/eller cytologisk bekræftelse af patienter med inoperabelt eller metastatisk gastrisk adenocarcinom eller esophageal pladecellecarcinom.
5. Patienter har svigtet tidligere standardbehandlinger i første linje, har målbare mållæsioner og har ikke modtaget lokale behandlinger såsom strålebehandling for mållæsioner (Bemærk: læsioner, der tidligere har modtaget strålebehandling, kan ikke betragtes som mållæsioner, bortset fra at efter strålebehandling, klar der er sket fremskridt).
6. Mindst 4 uger efter tidligere større kirurgisk og/eller strålebehandling (mindst 2 uger efter palliativ strålebehandling).
7. Brugen af ​​0-1 antihypertensiv medicin kan effektivt kontrollere blodtrykket, som defineres som tilfældigt præsystolisk blodtryk ≤140mmHg, diastolisk blodtryk ≤90mmHg, og intet antihypertensivt lægemiddel er blevet ændret inden for en uge før randomisering.
8. Passende knoglemarvsreserve, som vist i forsøgspersonens blodtælling inden for 7 dage før indskrivning: hæmoglobin ≥90g/l; ANC ≥1,5 x 109/L; blodplade ≥90 × 109 / L (patienter har ikke modtaget blodtransfusion eller vækstfaktorstøtte inden for 2 uger før blodprøvetagning).

9. Passende leverfunktion har vist sig at opfylde alle følgende krav:

   1. Total bilirubin i serum ≤ 1,5 x ULN (patienter med Gilbert syndrom kan inkluderes, hvis den totale bilirubin er <3 x ULN, og dem med biliær obstruktion tillader galdedrænage);
   2. serumalbumin ≥30g/L;
   3. ASAT, ALAT ≤ 3 x ULN (Hvis levermetastaser eksisterer, tillader ASAT og ALAT ≤ 5 x ULN).

10. Passende nyrefunktion demonstreret af alle følgende krav:

    1. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN og kreatininclearance ≥ 50 ml/min (ved brug af Cockcroft-Gault-formel);
    2. Proteinuri <++; hvis proteinuri er ≥++, skal 24-timers urinprotein være <2g.
11. INR eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN, APTT ≤ 1,5 x ULN; ingen historie med antikoagulantbehandling; efterforsker vurderer ingen høj koagulationsrisiko.
12. Alle akutte toksiske virkninger af tidligere anti-cancer behandling eller operation blev alle lindret af NCI-CTCAE version 5.0 ≤ 1 (bortset fra hårtab eller andre toksiske effekter, som investigator vurderer ikke har nogen risiko for patientens sikkerhed).
13. Fertile kvinder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 7 dage før tilmelding og skal acceptere at bruge effektiv prævention i undersøgelsesperioden og inden for 6 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesperioden; ikke-sterile mænd skal acceptere at bruge effektiv prævention i løbet af undersøgelsesperioden og inden for 6 måneder efter undersøgelsen blev afsluttet. Patienten accepterer at undgå sæddonation i samme tidsrum.
14. Har evnen til at handle selvstændigt, har evnen til at sluge piller og har ingen mave-tarmsygdomme, der påvirker oral lægemiddelabsorption.
15. Accepter at give hæmatologi- og histologiprøver.

Ekskluderingskriterier:

1. Har udifferentieret eller andre histologiske typer mave- eller spiserørskræft; tegn på tumorinvasion af større blodkar (inklusive fuldstændig tilstødende, omgivende eller strækker sig ind i hovedkarlumenet, såsom lungearterien eller superior vena cava), og forskeren vurderer, at det ikke er egnet til optagelse.

2. Patienter med aktiv autoimmun sygdom eller en historie med autoimmun sygdom, men som kan få tilbagefald.

   Bemærk: Patienter med følgende sygdomme er ikke udelukket og kan indtastes til yderligere screening:

   1. Kontrolleret type 1 diabetes
   2. Hypothyroidisme (hvis kun kontrolleret af hormonsubstitutionsterapi)
   3. Kontrolleret cøliaki
   4. Hudsygdomme, der ikke kræver systemisk behandling (f. vitiligo, psoriasis, hårtab)
   5. Enhver anden sygdom, der ikke forventes at gentage sig uden eksterne triggere
3. Enhver aktiv ondartet tumor inden for 2 år, bortset fra den specifikke cancer, der undersøges i dette forsøg, og helbredte lokal tilbagevendende cancer (såsom resekeret basalcelle- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft, livmoderhals- eller brystcarcinom in situ).
4. Der er ukontrollerbar pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der skal drænes hyppigt inden for 7 dage før tilmelding (tillad effusionscytologi at bekræfte).
5. Patienter med gastrointestinal blødning inden for to uger før indskrivning, eller patienter med høj risiko for blødning som vurderet af investigator (Bemærk: fækalt okkult blod (+) er ikke et eksklusionskriterium).
6. Gastrointestinal perforation og/eller fistel opstod inden for 6 måneder før indskrivning.
7. Der er mange faktorer, der påvirker oral lægemiddelabsorption (såsom manglende evne til at synke, kvalme og opkastning, øvre gastrointestinale obstruktion, unormal fysiologisk funktion, malabsorptionssyndrom osv.), som kan påvirke anlotinibhydrochloridabsorbere.
8. Vægttab ≥ 20 % inden for 2 måneder før tilmelding.
9. Anamnese med følgende sygdomme: interstitiel lungesygdom, ikke-infektiøs lungebetændelse eller ukontrollerbare systemiske sygdomme, herunder diabetes, hypertension, lungefibrose, akut lungesygdom osv.
10. Alvorlige kroniske eller aktive infektioner, herunder tuberkulose, der kræver systemisk antibakteriel, svampedræbende eller antiviral behandling.
11. Kendt historie med HIV-infektion.
12. Patienter med ubehandlet kronisk hepatitis B eller kroniske HBV-bærere med hepatitis B-virus (HBV) DNA, der overstiger ULN, eller hepatitis C virus (HCV) RNA-positiv bør udelukkes. Inaktive hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) bærere, behandlede og stabile patienter med hepatitis B (HBV DNA <ULN), og patienter med helbredt hepatitis C kan vælges.

13. Har nogen af ​​følgende kardiovaskulære risikofaktorer:

    1. Kardiogene brystsmerter opstår inden for ≤ 28 dage før tilmelding og defineres som moderate smerter, der begrænser den daglige brug af apparatets seksuelle aktivitet.
    2. Symptomatisk lungeemboli opstod inden for ≤ 28 dage før indskrivning.
    3. Akut myokardieinfarkt forekom inden for ≤ 6 måneder før indskrivning.
    4. Har nogen historie med hjertesvigt, der har nået New York Heart Association Grade III/IV inden for ≤ 6 måneder før tilmelding, eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion <50 %.
    5. Ventrikulær arytmi af grad ≥ 2 forekom inden for ≤ 6 måneder før indskrivning.
    6. Cerebrovaskulær ulykke (CVA) opstod inden for ≤ 6 måneder før indskrivning
    7. Dem med højt blodtryk, som ikke kan kontrolleres godt med antihypertensiv medicin. Symptomerne er: systolisk blodtryk > 140 mmHg, diastolisk blodtryk > 90 mmHg (inden for 3 måneder).
    8. Betydelige hjerteledningsabnormiteter, herunder en historie med QTc-intervalforlængelsesyndrom (QTc-intervalforlængelse > 450 ms) og/eller en historie med pacemakerimplantation.
14. Patienter, der får oral eller parenteral antikoagulant eller trombolytisk behandling til terapeutiske formål under screening og/eller under undersøgelsen, bør udelukkes.
15. Patienten har hjernemetastaser eller meningeale metastaser.
16. Folk, der er allergiske over for forskningsmedicin.
17. Har fået en allogen stamcelletransplantation eller organtransplantation.

18. Kortikosteroider (prednison eller lignende lægemidler i doser større end 10 mg/dag er påkrævet i ≤ 14 dage før optagelse) Lige dosis) eller andre immunsuppressive midler til systemisk behandling.

    Bemærk: Patienter, der i øjeblikket eller tidligere bruger et af følgende steroidregimer, kan vælges:

    1. Adrenalinerstatningssteroider (prednison ≤10mg/d eller tilsvarende dosis af lignende lægemidler)
    2. Lokale, oftalmiske, intraartikulære, intranasale og inhalerede kortikosteroider med minimal systemisk absorption.
    3. Kortvarig (≤ 7 dage) brug af kortikosteroider til profylakse (for eksempel for at forhindre kontrastmiddeloverfølsomhed eller antiemetikum til specifik kemoterapi) eller til behandling af ikke-autoimmune tilstande (såsom forsinket overfølsomhed forårsaget af kontaktallergener).
19. Levende vaccinationer blev givet inden for 4 uger før randomisering (Bemærk: sæsonbestemte influenzavacciner er normalt inaktiverede vacciner og er tilladte. Vacciner, der anvendes i næsehulen, er levende vacciner og er ikke tilladt).
20. Har modtaget immunterapi (såsom interleukin, interferon, thymosin osv.) eller enhver eksperimentel behandling inden for 28 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest, men mindst 14 dage) før indskrivning.
21. At have modtaget anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 eller en hvilken som helst anden specifik antistof- eller lægemiddelbehandling, der er målrettet mod T-celle-co-stimulering eller checkpoint-veje.
22. For personer med en historie med ukontrolleret epilepsi, sygdom i centralnervesystemet eller mental lidelse er det op til efterforskeren at afgøre, om deres kliniske sværhedsgrad forhindrer underskrivelsen af ​​informeret samtykke eller påvirker patientens overholdelse af oral medicin.
23. Der er potentielle medicinske tilstande eller alkohol-/stofmisbrug eller afhængighed, som efterforskeren mener ikke er befordrende for administrationen af ​​undersøgelseslægemidlet eller påvirker fortolkningen af ​​lægemiddeltoksicitet eller uønskede hændelser.