COVID-OUT：SARS-CoV-2 感染 (COVID-19) 的早期门诊治疗
2026年4月3日 更新者：University of Minnesota
本试验的目的是了解是否：
- 二甲双胍对比氟伏沙明对比伊维菌素对比二甲双胍+氟伏沙明对比二甲双胍+伊维菌素在预防 Covid-19 疾病进展的非住院成人 SARS-CoV-2 疾病中优于安慰剂。
- 了解主动治疗组在改善 SARS-CoV-2 感染的未住院成人的病毒载量、与 Covid-19 相关的血清学标志物和肠道微生物组方面是否优于安慰剂。
- 了解是否有任何积极的治疗方法可以预防长期新冠肺炎综合征 PASC（SARS-CoV-2 感染的急性后遗症）。
研究概览
详细说明
严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 是一种快速传播的病毒感染，可引起 COVID-19 疾病。 目前尚无针对 Covid-19 的确定性预防或早期门诊治疗。 研究评估了 3 种现有的仿制药：二甲双胍、氟伏沙明和伊维菌素。
二甲双胍：计算机、体外、离体组织测定表明二甲双胍抑制 SARS-CoV-2 病毒的病毒复制（Castle 等人；Gordon 等人；和 Schaller 等人）。 几项回顾性队列分析表明，在感染 SARS-CoV-2 之前服用二甲双胍与不太严重的结果之间存在关联。 Kow, J Med Virol 进行了一项荟萃分析，死亡率的总体比值比为 0.62 (0.43-0.89)。 Gordon 等人发现二甲双胍在体外可降低 SARS-CoV-2 并增加细胞活力。 （戈登等人，自然）。 虽然抗病毒活性可能有助于降低 Covid-19 严重程度的观察关联，但二甲双胍具有有益的免疫调节作用的历史已得到证实，包括对 CRP、IL-6 和 TNF-α、中性粒细胞胞外陷阱以及改善T 细胞免疫。 现在，门诊二甲双胍的使用与 Covid-19 患者较低的 IL-6、CRP 和中性粒细胞-淋巴细胞比率有关（Lou 等人，Diabetes Care 2020）。
氟伏沙明：似乎对 SARS-CoV-2 感染具有抗炎作用。 有证据表明 SARS-CoV-2 感染会引起内质网应激并激活未折叠蛋白反应通路。 Sigma-1 受体 (S1R) 是一种 ER 伴侣蛋白，通过与 IRE1 的相互作用调节细胞因子的产生。 Fluvoxamine 是一种选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂，是一种强大的 S1R 激动剂。 Fluvoxamine 之前已被证明可以保护小鼠免受感染性休克并减少炎症反应。 氟伏沙明有潜力作为 SARS-Cov-2 的免疫调节疗法。 感染 SARS-Cov-2 的 CACO2 细胞中的氟伏沙明减少了一部分细胞因子的产生，包括 IL-6、IL-8、CXCL1 和 CXCL10.53 一项针对 152 名患者的随机对照临床试验表明，与安慰剂相比，接受氟伏沙明治疗的患者出现临床恶化或因 SARS-Cov-2 导致严重不良事件的可能性较小（0% 对 8%）。 后续的真实世界观察队列有类似的发现，氟伏沙明住院率为 0% (0/65)，而观察组为 12% (6/48)。
伊维菌素还显示出抗炎作用，可以减少在严重的 Covid-19 疾病中发现的有害细胞因子级联反应。 最近一项评估包括 12 毫克一次性剂量伊维菌素在内的多种疗法的试验发现住院治疗减少了 75%。 另一项小型双盲随机对照试验显示，伊维菌素 5 天疗程后病毒清除的机会显着增加。 另一项 2021 年 3 月的随机对照试验报告说对减轻症状没有影响，但不足以评估住院率的降低。 必须在美国进行使用伊维菌素的随机对照试验，因为其他国家的地方性类圆线虫病可能会混淆结果。
统计考虑：
一个独立的数据安全监测委员会将每月大约评估两次安全性；并将在整个研究过程中至少评估两次无效性和有效性。 如果其中一个分支达到了预先指定的无效或有效性边界，DSMB 将建议关闭该分支。 详细的统计分析计划将由设盲的统计员和合作调查员制定，并根据协议提交给 DSMB。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
1323
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
-
-
California
-
Sylmar、California、美国、91342
- Olive View UCLA Medical Center
-
-
Colorado
-
Aurora、Colorado、美国、80045
- University of Colorado Denver; Department of Medicine; Anschutz Health and Wellness Center
-
Golden、Colorado、美国、80401
- New West Physicians
-
-
Illinois
-
Chicago、Illinois、美国、60611
- Northwestern University Feinberg School of Medicine
-
-
Indiana
-
Greenfield、Indiana、美国、46140
- American Health Network of Indiana
-
-
Minnesota
-
Minneapolis、Minnesota、美国、55415
- Hennepin County Medical Center
-
Minneapolis、Minnesota、美国、55455
- University of Minnesota
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
30年 至 85年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 根据当地实验室标准（即，针对活动性 SARS-CoV-2 病毒感染的实验室检测呈阳性） +PCR) 在随机分组后 3 天内。
- 没有已知的 SARS-CoV-2 确诊感染史
- BMI >= 25kg/m2 自我报告的身高/体重或 >= 23kg/m2 自我认同为南亚或拉丁裔背景的患者。
- 愿意并能够遵守学习程序（即 吞药）
- 有地址和通讯电子设备
- 对于 >75 岁或有心脏、肾脏或肝功能衰竭病史的患者，2 周内 GFR >45ml/min。
排除标准：
- 因 COVID-19 或其他原因住院。
- 随机化前 7 天以上出现症状（纳入不需要症状）。
- 免疫受损状态（实体器官移植、骨髓移植、艾滋病、服用高剂量类固醇）
- 肝损伤（Child-Pugh B 和 C）或研究者认为会影响安全性的其他情况
- 无法获得知情同意
- 参加另一项针对 COVID-19 的盲法随机对照试验
- 已接受有效（FDA 批准/EUA*）的 COVID-19 疗法（目前为单克隆抗体疗法）
- 酒精使用障碍
- PI 认为其他不稳定的医疗状况或家庭药物组合使个人参与不安全
严重肾脏疾病史，即：
- 4 或 5 期 CKD，或估计肾小球滤过率 (eGFR) < 45ml/min/1.73 m2
- 研究者认为会影响清除率的其他肾脏疾病
- 不稳定心力衰竭（3 或 4 期心力衰竭）
- 过去对二甲双胍、氟伏沙明或伊维菌素有过敏反应
- 双相情感障碍：报告自己患有双相情感障碍或正在服用双相情感障碍药物（锂盐、丙戊酸盐、大剂量抗精神病药）的个体，除非研究人员得出结论认为不太可能出现躁狂症的风险
- 当前的 loa loa 或盘尾丝虫病感染
- 伤寒、卡介苗或霍乱疫苗接种后 14 天或 3 天内
药物排除：
- 西咪替丁、羟氯喹、胰岛素、磺酰脲类、多替拉韦、patiromer、雷诺嗪、他非诺喹。
- 雷沙吉兰、司来吉兰或单胺氧化酶抑制剂、利奈唑胺、美沙酮
- 度洛西汀，亚甲蓝
- 替扎尼定、雷美替尼、匹可硫酸钠
- 阿洛司琼、阿戈美拉汀、溴必利、达泊西汀、坦西美琼、硫利达嗪、尿激酶、匹莫齐特
当考虑该个体的剂量以及正在使用的低剂量氟伏沙明和正在使用的其他药物时，可能不需要排除以下药物。 PI 或现场 PI 可以审查并决定是否应将患者排除在氟伏沙明组之外：
- 服用 SSRIs、SNRIs 或三环类抗抑郁药，除非这些药物的剂量很低，以至于研究人员得出结论认为与氟伏沙明（即 5-羟色胺综合征或 TCA 过量）不太可能发生具有临床意义的相互作用（例如：参与者服用艾司西酞普兰，但仅服用 10 毫克每天一次；该剂量加 100 毫克氟伏沙明不足以引起 5-羟色胺综合征；或者参与者服用阿米替林但每晚仅服用 25 毫克；即使氟伏沙明抑制其代谢，该剂量也不足以引起 QTc 间期延长或有问题的副作用）。 风险等级 C，监测治疗。
- 服用阿普唑仑或地西泮且不愿将药物减量 20% 的人（理由：氟伏沙明适度抑制这些药物的代谢）。 风险等级 C，监测治疗
- 服用茶碱、氯氮平或奥氮平（治疗指数窄的药物，主要由 CYP 1A2 代谢，被氟伏沙明抑制）的参与者将由研究调查员审查并排除，除非调查员得出结论认为参与者的风险很低（这不太可能；例如：参与者仅在需要时才服用氯氮平，并且愿意在 14 天的研究中避免服用）。
- 患者将被告知以下物质会受到氟伏沙明影响的风险很小，但在使用低剂量时不太可能产生显着影响：咖啡因、尼古丁、褪黑激素。 风险等级 C，监测治疗
服用华法林——也称为香豆素、非甾体抗炎药和阿司匹林（理由：增加出血风险）、苯妥英钠（理由：氟伏沙明抑制其代谢）、氯吡格雷（理由：氟伏沙明抑制其从前体药物到活性药物的代谢，从而增加出血风险心血管事件）和圣约翰草（基本原理：氟伏沙明 + 圣约翰草被认为是禁忌的，因为存在 5-羟色胺综合征的风险） 风险 C，监测治疗。
- 要排除的其他 COVID-19 治疗将由至少 3 名本研究的共同研究者组成的小组决定。 排除的额外治疗将被记录并提交给 IRB，但可能在 IRB 正式批准完成之前实施。 我们之所以采用这种方法，是因为 COVID-19 的治疗环境瞬息万变。 参与研究并不妨碍他们在入组后接受此类治疗。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：阶乘赋值
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：二甲双胍 + 安慰剂
这是接受活性二甲双胍加氟伏沙明安慰剂或伊维菌素安慰剂随机分组的受试者。
|
二甲双胍；立即释放形成；第 1 天 500 毫克；第 2 天至第 5 天 500mg BID；第 6 天至第 14 天上午 500 毫克，下午 1,000 毫克。
其他名称：
安慰剂;外观和大小与三种研究药物完全匹配。
|
|
实验性的：安慰剂
这是接受二甲双胍安慰剂+氟伏沙明安慰剂或伊维菌素安慰剂的随机分组。
|
安慰剂;外观和大小与三种研究药物完全匹配。
|
|
实验性的：伊维菌素 + 二甲双胍安慰剂
这是接受活性伊维菌素+二甲双胍安慰剂的随机分组。
|
安慰剂;外观和大小与三种研究药物完全匹配。
一种抗寄生虫药物，每天 390mcg/kg 至 470mcg/kg，持续 3 天
其他名称：
|
|
实验性的：氟伏沙明 + 二甲双胍安慰剂
这是接受活性氟伏沙明+二甲双胍安慰剂的随机分组。
|
安慰剂;外观和大小与三种研究药物完全匹配。
一种抗抑郁药，第 1 天每天服用 50 毫克；然后第 2 天至第 14 天每天两次 50mg
其他名称：
|
|
实验性的：二甲双胍 + 氟伏沙明
这是接受活性二甲双胍加活性氟伏沙明（抗抑郁药）的随机分组。
|
二甲双胍；立即释放形成；第 1 天 500 毫克；第 2 天至第 5 天 500mg BID；第 6 天至第 14 天上午 500 毫克，下午 1,000 毫克。
其他名称：
一种抗抑郁药，第 1 天每天服用 50 毫克；然后第 2 天至第 14 天每天两次 50mg
其他名称：
|
|
实验性的：Metformin + Ivermectin
这是接受活性二甲双胍+活性伊维菌素的随机分组。
|
二甲双胍；立即释放形成；第 1 天 500 毫克；第 2 天至第 5 天 500mg BID；第 6 天至第 14 天上午 500 毫克，下午 1,000 毫克。
其他名称：
一种抗寄生虫药物，每天 390mcg/kg 至 470mcg/kg，持续 3 天
其他名称：
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
临床症状进展至重症COVID
大体时间：14天
|
临床进展，定义为因任何COVID-19相关症状就诊急诊（包括住院或死亡）或氧饱和度下降（室内空气下<=93%，或需要补充氧气以维持氧饱和度<=93%）
|
14天
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
COVID-19重症的临床进展
大体时间：14 天
|
因任何COVID-19相关症状（包括住院或死亡）而到急诊科就诊，与安慰剂相比的情况
|
14 天
|
|
进展
大体时间：28天
|
临床进展至住院或死亡的参与者计数
|
28天
|
|
最大症状严重程度
大体时间：14天内
|
通过添加“FDA推荐行业日常症状量表”中每个单独症状的症状评分来定义。
量表中的每个症状都有从0到3的选项。它们对应：0=无症状；1=轻度症状；2=中度症状；3=重度症状。
总分的范围为0到42（14个症状 x 3）。
这里呈现的是第14天总症状评分的未调整均值（标准差）。
|
14天内
|
|
临床恶化：住院及通气时间>3天
大体时间：28天
|
截至第28天进展为住院或接受机械通气
|
28天
|
|
实验室结果研究
大体时间：Day5-Day10
|
第10天病毒载量检测不到的参与者人数。
|
Day5-Day10
|
|
所有病因的研究药物停用
大体时间：14天
|
研究药物中止（总中断 - 总重启），按治疗分配。
按治疗分配意味着这些计数不是按随机比较的。
|
14天
|
|
长新冠
大体时间：第300天
|
患有长新冠综合征、PASC（SARS-CoV-2感染后急性后遗症）的参与者比例
|
第300天
|
合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
合作者
调查人员
- 首席研究员：Carolyn Bramante, MD、University of Minnesota
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Gordon DE, Jang GM, Bouhaddou M, Xu J, Obernier K, White KM, O'Meara MJ, Rezelj VV, Guo JZ, Swaney DL, Tummino TA, Huttenhain R, Kaake RM, Richards AL, Tutuncuoglu B, Foussard H, Batra J, Haas K, Modak M, Kim M, Haas P, Polacco BJ, Braberg H, Fabius JM, Eckhardt M, Soucheray M, Bennett MJ, Cakir M, McGregor MJ, Li Q, Meyer B, Roesch F, Vallet T, Mac Kain A, Miorin L, Moreno E, Naing ZZC, Zhou Y, Peng S, Shi Y, Zhang Z, Shen W, Kirby IT, Melnyk JE, Chorba JS, Lou K, Dai SA, Barrio-Hernandez I, Memon D, Hernandez-Armenta C, Lyu J, Mathy CJP, Perica T, Pilla KB, Ganesan SJ, Saltzberg DJ, Rakesh R, Liu X, Rosenthal SB, Calviello L, Venkataramanan S, Liboy-Lugo J, Lin Y, Huang XP, Liu Y, Wankowicz SA, Bohn M, Safari M, Ugur FS, Koh C, Savar NS, Tran QD, Shengjuler D, Fletcher SJ, O'Neal MC, Cai Y, Chang JCJ, Broadhurst DJ, Klippsten S, Sharp PP, Wenzell NA, Kuzuoglu-Ozturk D, Wang HY, Trenker R, Young JM, Cavero DA, Hiatt J, Roth TL, Rathore U, Subramanian A, Noack J, Hubert M, Stroud RM, Frankel AD, Rosenberg OS, Verba KA, Agard DA, Ott M, Emerman M, Jura N, von Zastrow M, Verdin E, Ashworth A, Schwartz O, d'Enfert C, Mukherjee S, Jacobson M, Malik HS, Fujimori DG, Ideker T, Craik CS, Floor SN, Fraser JS, Gross JD, Sali A, Roth BL, Ruggero D, Taunton J, Kortemme T, Beltrao P, Vignuzzi M, Garcia-Sastre A, Shokat KM, Shoichet BK, Krogan NJ. A SARS-CoV-2 protein interaction map reveals targets for drug repurposing. Nature. 2020 Jul;583(7816):459-468. doi: 10.1038/s41586-020-2286-9. Epub 2020 Apr 30.
- Castle, B.T., C. Dock, M. Hemmat, S. Kline, C. Tignanelli, R. Rajasingham, D. Masopust, P. Provenzano, R. Langlois, T. Schacker, A. Haase, and D.J. Odde, Biophysical modeling of the SARS-CoV-2 viral cycle reveals ideal antiviral targets. bioRxiv, 2020. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.05.22.111237v2.
- Bramante CT, Huling JD, Tignanelli CJ, Buse JB, Liebovitz DM, Nicklas JM, Cohen K, Puskarich MA, Belani HK, Proper JL, Siegel LK, Klatt NR, Odde DJ, Luke DG, Anderson B, Karger AB, Ingraham NE, Hartman KM, Rao V, Hagen AA, Patel B, Fenno SL, Avula N, Reddy NV, Erickson SM, Lindberg S, Fricton R, Lee S, Zaman A, Saveraid HG, Tordsen WJ, Pullen MF, Biros M, Sherwood NE, Thompson JL, Boulware DR, Murray TA; COVID-OUT Trial Team. Randomized Trial of Metformin, Ivermectin, and Fluvoxamine for Covid-19. N Engl J Med. 2022 Aug 18;387(7):599-610. doi: 10.1056/NEJMoa2201662.
- Dodds MG, Doyle EB, Reiersen AM, Brown F, Rayner CR. Fluvoxamine for the treatment of COVID-19. Lancet Glob Health. 2022 Mar;10(3):e332. doi: 10.1016/S2214-109X(22)00006-7. No abstract available.
- Hartman KM, Patel B, Rao V, Hagen AA, Saveraid HG, Fricton R, Lee S, Snyder AT, Pullen MF, Boulware DR, Liebovitz DM, Belani HK, Niklas JM, Murray TA, Cohen K, Thompson JL, Erickson SM, Bramante CT. A Comparison of Recruitment Methods for a Remote, Nationwide Clinical Trial for COVID-19 Treatment. Open Forum Infect Dis. 2024 Apr 29;11(7):ofae224. doi: 10.1093/ofid/ofae224. eCollection 2024 Jul.
- Bramante CT, Beckman KB, Mehta T, Karger AB, Odde DJ, Tignanelli CJ, Buse JB, Johnson DM, Watson RHB, Daniel JJ, Liebovitz DM, Nicklas JM, Cohen K, Puskarich MA, Belani HK, Siegel LK, Klatt NR, Anderson B, Hartman KM, Rao V, Hagen AA, Patel B, Fenno SL, Avula N, Reddy NV, Erickson SM, Fricton RD, Lee S, Griffiths G, Pullen MF, Thompson JL, Sherwood NE, Murray TA, Rose MR, Boulware DR, Huling JD; COVID-OUT Study Team. Favorable Antiviral Effect of Metformin on SARS-CoV-2 Viral Load in a Randomized, Placebo-Controlled Clinical Trial of COVID-19. Clin Infect Dis. 2024 Aug 16;79(2):354-363. doi: 10.1093/cid/ciae159.
- Bramante CT, Buse JB, Liebovitz DM, Nicklas JM, Puskarich MA, Cohen K, Belani HK, Anderson BJ, Huling JD, Tignanelli CJ, Thompson JL, Pullen M, Wirtz EL, Siegel LK, Proper JL, Odde DJ, Klatt NR, Sherwood NE, Lindberg SM, Karger AB, Beckman KB, Erickson SM, Fenno SL, Hartman KM, Rose MR, Mehta T, Patel B, Griffiths G, Bhat NS, Murray TA, Boulware DR; COVID-OUT Study Team. Outpatient treatment of COVID-19 and incidence of post-COVID-19 condition over 10 months (COVID-OUT): a multicentre, randomised, quadruple-blind, parallel-group, phase 3 trial. Lancet Infect Dis. 2023 Oct;23(10):1119-1129. doi: 10.1016/S1473-3099(23)00299-2. Epub 2023 Jun 8.
- Boulware DR, Murray TA, Proper JL, Tignanelli CJ, Buse JB, Liebovitz DM, Nicklas JM, Cohen K, Puskarich MA, Belani HK, Siegel LK, Klatt NR, Odde DJ, Karger AB, Ingraham NE, Hartman KM, Rao V, Hagen AA, Patel B, Fenno SL, Avula N, Reddy NV, Erickson SM, Lindberg S, Fricton R, Lee S, Zaman A, Saveraid HG, Tordsen WJ, Pullen MF, Sherwood NE, Huling JD, Bramante CT; COVID-OUT study team. Impact of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Vaccination and Booster on Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Symptom Severity Over Time in the COVID-OUT Trial. Clin Infect Dis. 2023 Feb 8;76(3):e1-e9. doi: 10.1093/cid/ciac772.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2021年1月1日
初级完成 (实际的)
2022年12月14日
研究完成 (实际的)
2022年12月14日
研究注册日期
首次提交
2020年8月7日
首先提交符合 QC 标准的
2020年8月10日
首次发布 (实际的)
2020年8月12日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2026年4月24日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2026年4月3日
最后验证
2026年4月1日
更多信息
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.