验证 Tie2 作为 VEGF 抑制剂的第一个肿瘤血管反应生物标志物：VALTIVE1 (VALTIVE1)
验证 Tie2 作为 VEGF 抑制剂的第一个肿瘤血管反应生物标志物：优化后续随机停药试验的设计：VALTIVE1
肿瘤需要血液供应来为它们提供氧气和营养，并使癌症能够通过血管扩散到其他器官（转移）。 新血管的形成称为血管生成，它由称为血管内皮生长因子 (VEGF) 的生长因子（如激素）控制。 已经开发出许多阻断 VEGF 的药物，并且在包括卵巢癌在内的大多数肿瘤类型中，将 VEGF 抑制剂 (VEGFi) 添加到常规抗癌疗法中可以推迟疾病的复发。 在卵巢癌中，VEGFi 改善了晚期和高危疾病患者的总体预后。 VEGFi 现在广泛用于癌症医学，但直到现在还没有任何生物标志物（测试）可以用来告诉患者和他们的医生药物是否有效。 这一点很重要，因为 VEGFi 具有令患者不愉快的副作用。 此外，VEGFi 治疗很昂贵。
VALTIVE 团队发现了第一个生物标志物，可以告知医生 VEGFi 是否正在阻断肿瘤的血液供应。 该测试涉及测量血液中一种名为 Tie2 的蛋白质，这种蛋白质可以通过患者去医院时进行的常规血液检查来测量。 如果检测显示血液中Tie2的量减少，说明肿瘤血管被VEGFi阻断；相反，如果水平升高，则血管已经脱离了 VEGFi 的控制。
研究人员已经表明，Tie2 测试在他们对卵巢癌和肠癌的初步研究中有效。 在这些研究中，Tie2 血液测试是在研究实验室进行的。 研究人员现在希望在曼彻斯特的克里斯蒂医院 NHS 生物化学实验室建立该测试，以便它可以用于临床实践，而不仅仅是作为一种研究工具。 研究人员希望测量通过 TIE 2 测量的 VEGF 抑制剂失控与其他测量肿瘤失控（如 CT 扫描增加）的标准方法之间的关系。 卵巢癌患者需要进行这项检查有几个原因：
- VEGFi 在患者第一次或随后的晚期卵巢癌治疗期间有效，但尚不清楚哪些人在治疗期间从治疗中受益。
- 已经有一个疗程的 VEGFi 的患者可以成功地重新治疗。
- 如果有办法证明治疗对他们没有好处，患者就可以避免不必要的副作用。
- 该测试将帮助医生选择控制卵巢癌的最佳药物以及继续治疗多长时间。 这非常重要，因为现在可以使用其他维持疗法，并且 VEGFi 疗法的最佳持续时间是众所周知的。
- 在世界各地，许多团队正在开发新的联合疗法，包括 VEGFi。 如果这些新组合被证明有效，就可以尽可能有效地使用它们，因为它们将非常昂贵，因此患者可能不太容易获得。
这些问题突出表明迫切需要在 NHS 中建立一个测试，告诉患者和他们的医生 VEGFi 何时工作以及何时停止工作。
在 VALTIVE1 研究中，血液样本将从接受名为贝伐单抗的 VEGFi 治疗卵巢癌的患者身上采集。 患者的管理在他们参与试验期间不会改变。 对血液样本的分析将支持以下假设，即 Tie2 水平因贝伐珠单抗反应而降低的患者患卵巢癌的时间比 Tie2 水平未降低的患者长得多。 这些结果将用于设计第二次试验，研究人员将最终证明 Tie2 试验的价值。
VALTIVE1 的目的是优化样本采集时间点和分析算法，以支持随机停药试验 VALTIVE2 的设计。 在 VALTIVE2 中，Tie2 定义的血管无反应患者将被随机分配到 9 周后停止贝伐珠单抗，当可以检测到反应时，或继续贝伐珠单抗进行常规治疗。
VALTIVE 1 和 VALTIVE2 都将检验这样一个理论，即在 Tie2 水平不会因对 VEGFi 的反应而降低的患者中继续使用贝伐珠单抗没有优势。
研究概览
地位
条件
详细说明
VALTIVE1是一项多中心、单臂、非干预性生物标志物研究，将招募 176 名年龄在 16 岁或以上且患有 FIGO IIIc/IV 期卵巢癌并接受一线铂类化疗和贝伐珠单抗治疗的参与者。 潜在参与者将在他们的治疗医院确定。
血管反应的定义是 (i) 治疗 6 周后 Tie2 浓度稳定或降低，或 (ii) 在开始治疗后 9 周内确认血浆 Tie2 降低 >10%。
参加 VALTIVE 1 研究的患者将在贝伐珠单抗治疗前两次提供血液样本，然后在第 1、2 和 3 周期结束时、细胞毒性化疗结束时、3 个月、6 个月、9 个月、治疗和疾病进展。 早期样本将用于完善定义 Tie2 血管反应所需样本的定义和数量。 在 3 个月、6 个月、9 个月、治疗结束时和疾病进展时收集的样本将用于研究 Tie2 定义的血管进展与 RECIST1.1 或临床定义的疾病进展（PD）之间的关系。
当患者接受单药维持贝伐珠单抗时，患者将在 3 个月、6 个月、9 个月、治疗结束和疾病进展时（如果不是之前）接受 RECIST1.1 扫描。 这些扫描也将报告给 RECIST 1.1。
进行性疾病将由放射学或临床确定的进行性疾病或死亡的日期来定义。
研究类型
注册 (预期的)
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Margherita Carucci, PhD
- 电话号码：+442920687900
- 邮箱：VALTIVE@cardiff.ac.uk
学习地点
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Bath、英国
- 招聘中
- Royal United Hospitals Bath NHS Foundation Trust
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接触：
- Rebecca Bowen
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Manchester、英国
- 招聘中
- The Christie NHS Foundation Trust
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接触：
- Gordon Jayson
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Northwood、英国
- 招聘中
- East and North Hertfordshire NHS Trust
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接触：
- Marcia Hall
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Southampton、英国
- 招聘中
- University Hospital Southampton NHS Foundation Trust
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接触：
- Clare Green
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
取样方法
研究人群
潜在参与者将接受专门治疗卵巢癌的顾问的照顾。
在参与中心的常规门诊中被诊断出患有 III/IV 期卵巢癌并被确定需要使用贝伐珠单抗治疗的患者将得到接触和筛查。
描述
纳入标准：
为了有资格参与本试验，患者必须：
- 愿意并能够为试验提供书面知情同意书
- 签署知情同意书之日年满 16 岁
- 3.经组织学证实的卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌（以下统称卵巢癌-OC）FIGO III期且残留病灶大于1cm；或第四阶段；或 III 期就诊时接受新辅助化疗；或有减瘤手术化疗禁忌症的 III 期
- 计划接受贝伐珠单抗或生物仿制药贝伐珠单抗治疗
- 计划接受至少 2 次连续剂量的贝伐单抗，如果在术前给予，则在第一剂贝伐单抗后进行 6 周或更长时间的随访血样；或术后开始使用贝伐珠单抗
- 有资格接受一线治疗、每周 3 周的卡铂和紫杉醇化疗
- 愿意提供血液样本并遵守试验特定程序
排除标准：
如果患者出现以下情况，则必须将患者排除在试验之外：
- 不适合用 VEGF 抑制剂治疗
- 无法或不愿遵守学习程序
- 正在使用卡铂、紫杉醇和贝伐珠单抗以外的研究产品参与临床研究
- 被研究者判断为不太可能遵守研究程序
- 怀孕或可能怀孕但未采取适当的避孕措施
- 有已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病史（HIV 1/2 抗体）
- 患有已知的活动性乙型肝炎（例如 HBsAg 反应性）或丙型肝炎（例如 检测到 HCV RNA）。 仅当患者有其中任何一种病史时才需要进行检测
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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无进展生存期 (PFS)
大体时间：最后一次参与者的跟进访问完成后最多 12 个月
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通过显示 Tie2 血管反应者和 Tie2 血管无反应者之间的 PFS 差异，确定 Tie2 测试的有效性，如通过无进展生存期测量。
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最后一次参与者的跟进访问完成后最多 12 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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Tie2 定义的血管反应的定义 Tie2 定义的血管反应的定义 Tie2 定义的血管反应的定义 Tie2 定义的血管反应的定义
大体时间：最后一次参与者的跟进访问完成后最多 12 个月
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通过分析其与根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) v1.1 标准测量的无进展生存期的关系，优化 Tie2 定义的血管反应的定义。
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最后一次参与者的跟进访问完成后最多 12 个月
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最佳血样数量
大体时间：最后一次参与者的跟进访问完成后最多 12 个月
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定义需要采集和测试的最佳血样数量，以告知医生他们的患者是否对治疗有反应（低水平的 Tie2）或可能进展（高水平的 Tie2）。
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最后一次参与者的跟进访问完成后最多 12 个月
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手术与 Tie2 的关系
大体时间：最后一次参与者的跟进访问完成后最多 12 个月
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晚期卵巢癌患者接受的手术会刺激新血管的形成，因此可能会增加血液中 Tie2 的水平。
从手术前 2 周到手术后 4 周采集的血样中 Tie 水平的测量将显示手术是否对血浆 Tie2 浓度有任何影响。
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最后一次参与者的跟进访问完成后最多 12 个月
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后续试验的设计，VALTIVE2
大体时间：最后一次参与者的跟进访问完成后最多 12 个月
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根据 RECIST 标准，通过测量血浆中的 Tie2 水平评估的血管反应的定义及其与 PFS 的关系将在随机停药非劣效性试验 VALTIVE2 中得到验证。
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最后一次参与者的跟进访问完成后最多 12 个月
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Gordon Jayson, PhD, FRCP、University of Manchester
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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