一项评估 AG-946 在健康志愿者和镰状细胞病参与者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学的研究
2024年4月15日 更新者：Agios Pharmaceuticals, Inc.
评估 AG-946 在健康志愿者和镰状细胞病患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学的 1 期研究
该研究的目的是评估 AG-946 在健康志愿者口服单次递增剂量 (SAD) 和多次递增剂量 (MAD) AG-946 超过 14 天或最多 28 天后的安全性和耐受性，并确定对患有镰状细胞病的参与者安全且具有药理活性的一系列剂量。
该研究的 SAD 和 MAD 部分将是随机和双盲的，并将评估 AG-946 的安全性、药代动力学 (PK) 和药效学 (PD) 以及食物（仅 SAD）对药代动力学的影响(PK) 的 AG-946。
该研究的镰状细胞病 (SCD) 部分将是非随机和开放标签的，旨在确定 1 种或多种安全和可耐受剂量的 AG-946 在治疗镰状细胞病参与者方面具有潜在活性细胞疾病（SCD）。
研究概览
研究类型
介入性
注册 (实际的)
122
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Copenhagen、丹麦、2100
- Rigshospitalet, Department of Hematology
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California
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La Jolla、California、美国、92037
- University of California San Diego
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02114
- Massachusetts General Hospital
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Boston、Massachusetts、美国、02118
- Boston Medical Center
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New York
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New York、New York、美国、10065
- New York Presbyterian Hospital - Weill Cornell Medicine
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Pennsylvania
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Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15213
- University of Pittsburgh Medical Center
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Texas
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Austin、Texas、美国、78744
- PPD Development, LP
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Dallas、Texas、美国、75246
- Texas Oncology-Baylor Charles A. Sammons Cancer Center - USOR
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Houston、Texas、美国、77030
- University of Texas Health Science Center of Houston
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Barcelona、西班牙、08035
- Hospital Universitario Vall d'Hebron - PPDS
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 至 70年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
是的
描述
纳入标准：
悲伤和疯狂
- 参与者是同意时年龄在 18 至 55 岁（含）之间的健康男性或无生育能力的女性；
- 在进行任何协议特定的筛选程序之前，参与者能够理解并提供知情同意；
- 参与者愿意并能够完成所有研究评估和程序；
- 参与者在筛选时体重≥50公斤（kg）且体重指数≥18.5且≤32公斤每平方米（kg / m ^ 2）;
- 参与者总体健康状况良好，在筛查病史、体格检查、生命体征或心电图 (ECG) 方面没有临床显着偏离正常；
- 男性参与者必须同意在最后一剂研究治疗药物后 90 天内将戒烟作为其日常生活方式的一部分或采取避孕措施；
- 参与者是非吸烟者并且在筛选前至少 3 个月未使用含尼古丁的产品；
- 参与者愿意在研究治疗的第一剂给药前 48 小时到最后一剂研究治疗后的 7 天内避免使用含咖啡因或呫吨的产品（例如，咖啡、茶、可乐、巧克力）；
- 参加者愿意在入院前 7 天到最后一次就诊期间避免使用含大麻或大麻酚的产品；
- 从入院前 72 小时到最后一次就诊，参与者愿意避免剧烈运动；
- 从入院前 7 天到最后一次访视，参与者愿意戒酒；
- 参与者同意在参与研究期间不捐献血液制品；
- 男性参与者必须同意在研究期间和最后一次给药后的 90 天内不捐献精子。
排除标准：
悲伤和疯狂
- 参与者之前曾参加过本研究，或在首次接受研究治疗之前接受过 3 个月或 5 个药物半衰期（以较长者为准）的研究药物；
- 参与者之前曾接受过 AG-946，但在食物效应组的进食部分给药的参与者除外；
- 参与者在筛选时使用 Fridericia 校正方法 (QTcF) 的心率校正 QT 间期 (QTc) >450 毫秒 (ms)；
- 参与者在首次接受研究治疗后 7 天内使用过非处方药（不包括常规维生素），除非同意认为与临床无关；
- 参与者在研究治疗首次给药前 48 小时内的任何 24 小时内使用了超过 2 克 (g) 的对乙酰氨基酚；
- 参与者的临床相关筛选实验室测试结果超出正常范围；
- 参与者有任何相关的心血管、肾脏、肝脏、慢性呼吸道或胃肠道疾病的病史；血液、淋巴、神经、内分泌、精神病、肌肉骨骼、泌尿生殖、免疫、皮肤或结缔组织疾病或病症；
- 参与者有严重精神疾病史，包括但不限于精神分裂症、双相情感障碍或重度抑郁症；
- 参与者有任何原发性恶性肿瘤的病史，但基底细胞癌或鳞状细胞皮肤癌或原位宫颈癌或其他恶性肿瘤已经过治愈性治疗并且在筛选前至少 5 年没有疾病迹象；
- 参与者在首次接受研究治疗之前的 6 个月内接受过手术；
- 参与者有干扰正常胃肠道解剖或运动和/或肝和/或肾功能的既往疾病，可能会干扰研究治疗药物的吸收、代谢和/或排泄，或者之前曾接受过胆囊切除术；
- 在筛选时休息 10 分钟后或研究治疗首次给药前，参与者的收缩压 (BP) ≥ 140 mm Hg 或舒张压 ≥ 90 mm Hg；
- 参与者有研究者认为可能会干扰志愿者提供知情同意、合作和/或参与研究的能力的医疗或心理状况；
- 参与者已知对研究治疗的任何赋形剂或成分过敏；
- 参与者乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)、丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体 (Ab) 或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染 -1 或 -2 Ab 检测呈阳性；
- 参与者曾献血、失血超过 500 毫升 (mL)，或在筛选前 3 个月内接受过血液或血浆输注；
- 参与者在筛选前的最后 1 年内有非法药物滥用或酗酒史；
- 参与者在筛选前的最后 1 年内每周饮酒超过 21 个单位；
- 参与者在研究治疗的首次给药前 2 周或 5 个半衰期（以较长者为准）内使用过处方药；
- 参与者在筛选或入院时对滥用药物或尿可替宁 >200 纳克每毫升 (ng/mL) 进行阳性筛查；或入院时酒精筛查（通过尿液分析）呈阳性；
- 参与者无法与研究者进行可靠的沟通；
- 参与者不能或不太可能配合研究的要求；
- 参与者有任何条件，根据研究者的判断，这会使志愿者不适合入组或可能干扰志愿者参与或完成研究；
- 参与者在筛选访视时已知葡萄糖 6-磷酸脱氢酶 (G6PD) 缺乏症或 G6PD 活性低于正常范围的下限。
纳入标准：
SCD
- 参与者是同意时年龄在 18 至 70 岁（含）之间的男性或女性；
- 参与者记录了镰状细胞性贫血；
- 在进行任何特定于协议的筛选程序之前提供知情同意；
- 如果参与者正在服用羟基脲 (HU)、L-谷氨酰胺和/或 crizanlizumab，则在首次服用 AG-946 之前，剂量必须稳定至少 3 个月；
- 在研究期间，参与者必须开始或继续口服相当于每天至少 0.8 毫克 (mg/day) 的叶酸，除非研究者认为膳食叶酸摄入量足够；
- 参与者具有足够的器官功能；
- 具有生育潜力的女性参与者，在筛选期间必须进行阴性妊娠试验；
- 有生育潜力的女性参与者和有生育潜力女性伴侣的男性参与者，必须同意将禁欲作为其日常生活的一部分，或同意从提供知情同意书之日起至女性 28 天和 90 天使用避孕措施男性在最后一剂 AG-946 后的天数；
- 参与者必须愿意在研究期间遵守所有研究程序。
排除标准：
SCD
- 参与者是骨髓移植的潜在治愈性治疗的候选人，并且参与本研究将延迟或排除这种确定性治疗；
- 参与者有丙酮酸激酶缺乏症 (PKD) 或红细胞特异性丙酮酸激酶 (PKLR) 突变的病史；
- 参与者在过去 12 个月内有超过 6 次血管闭塞性危象 (VOC)，需要去医院、急诊室或诊所就诊；
- 参与者正在接受定期安排的红细胞 (RBC) 输血治疗，和/或在 AG-946 首次给药前的过去 3 个月内接受过输血；
- 参与者目前正在接受 voxelotor 或任何其他旨在增加血红蛋白 (Hb)-氧亲和力的药物治疗；
参与者有严重的医疗状况，这会给参与研究带来不可接受的风险，和/或可能混淆对研究数据的解释，如下所示：
- 药物治疗难以控制的高血压（定义为收缩压 >150 毫米汞柱 (mm Hg) 或舒张压 >90 毫米汞柱）
- 任何充血性心力衰竭病史；心肌梗塞;不稳定型心绞痛;出血性、栓塞性或血栓性中风；或最近的静脉血栓形成或肺或动脉栓塞
- 研究者判断为具有临床意义的心律失常
- QTcF >450 毫秒 (ms)，除非与右或左束支传导阻滞相关
- 有临床症状的胆石症或胆囊炎
- 药物性胆汁淤积性肝炎病史
- 铁过载严重到足以导致研究者临床诊断为心脏、肝脏或胰腺功能障碍
- 诊断出任何其他先天性或获得性血液疾病，或任何其他由直接抗球蛋白试验阳性所定义的溶血过程，输血治疗导致的轻度同种免疫除外
- HBsAg 阳性检测，或 HCV Ab 阳性检测并有活动性病毒感染的证据
- HIV-1 或 -2 Ab 阳性检测
- 需要使用肠外抗菌药物或严重程度≥3 级的活动性感染
- 研究者判断糖尿病控制不佳或需要 >2 种抗糖尿病药物，包括胰岛素
- 任何原发性恶性肿瘤的病史，除了治愈性治疗的非黑色素瘤皮肤癌、宫颈癌或原位乳腺癌、前列腺癌或其他以治愈为目的治疗的原发性肿瘤，不存在已知的活动性疾病，并且在筛选前的最后 3 年内未进行任何治疗
- 不稳定的髓外造血可能会带来即将发生神经系统损害的风险
- 当前或最近的精神疾病史
- 参与者目前正在参加另一项治疗性临床试验，涉及使用任何研究或上市产品或安慰剂进行持续治疗；
- 在首次服用 AG-946 之前，参与者在 3 个月或药物的 5 个半衰期（以较长者为准）内接触过任何研究药物；
- 参与者在首次服用 AG-946 之前的 3 个月内接触过任何研究设备或侵入性程序；
- 参与者在提供知情同意后的 6 个月内有过大手术史；
- 参与者之前接受过骨髓或干细胞移植；
- 参与者目前怀孕或哺乳；
- 参与者在首次服用 AG-946 之前的 5 天内或相当于 5 个半衰期（以较长者为准）的时间范围内接受过渗透性糖蛋白 (P-gp) 的强抑制剂；
- 参与者在首次服用 AG-946 之前的 28 天内接受过造血刺激剂；
- 参与者已知对 AG-946 中发现的任何赋形剂过敏。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：第 1 部分：单剂量递增 (SAD) 阶段
参与者将在第 1 天接受一次口服一系列剂量的 AG-946 或安慰剂。AG-946 将在禁食或进食条件下给药。
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AG-946，口服胶囊包衣颗粒或片剂。
AG-946 匹配安慰剂、口服胶囊糖球或片剂。
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实验性的：第 2 部分：多次递增剂量 (MAD) 阶段
参与者将接受一系列剂量的 AG-946 或安慰剂，口服，每天一次 (QD)，持续 14 天，或在禁食条件下使用替代给药方案长达 28 天。
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AG-946，口服胶囊包衣颗粒或片剂。
AG-946 匹配安慰剂、口服胶囊糖球或片剂。
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实验性的：第 3 部分：镰状细胞病 (SCD) 阶段
参与者将接受一系列选定的递增剂量的 AG-946，口服、QD 或使用替代给药方案，持续 28 天。
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AG-946，口服胶囊包衣颗粒或片剂。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
|---|---|
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SAD 和 MAD：经历过至少一次不良事件 (AE) 的参与者人数，按严重程度分类
大体时间：SAD：直到第 13 天； MAD：直到第 49 天
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SAD：直到第 13 天； MAD：直到第 49 天
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SAD 和 MAD：经历至少一次与研究药物相关的 AE 的参与者人数
大体时间：SAD：直到第 13 天； MAD：直到第 49 天
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SAD：直到第 13 天； MAD：直到第 49 天
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SAD 和 MAD：经历过至少一次严重不良事件 (SAE) 的参与者人数
大体时间：SAD：直到第 13 天； MAD：直到第 49 天
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SAD：直到第 13 天； MAD：直到第 49 天
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SAD 和 MAD：具有临床显着实验室异常的参与者人数，按严重程度
大体时间：SAD：直到第 13 天； MAD：直到第 49 天
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SAD：直到第 13 天； MAD：直到第 49 天
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SAD 和 MAD：生命体征和心电图 (ECG) 参数发生临床显着变化的参与者人数
大体时间：SAD：直到第 13 天； MAD：直到第 49 天
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SAD：直到第 13 天； MAD：直到第 49 天
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SCD：经历过至少一次 AE 的参与者人数，按严重程度分类
大体时间：直到第 56 天
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直到第 56 天
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SCD：经历过至少一次与研究药物相关的 AE 的参与者人数
大体时间：直到第 56 天
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直到第 56 天
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SCD：经历过至少一次 SAE 的参与者人数
大体时间：直到第 56 天
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直到第 56 天
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SCD：具有临床显着实验室异常的参与者人数，按严重程度
大体时间：直到第 56 天
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直到第 56 天
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SCD：生命体征和 ECG 参数发生临床显着变化的参与者人数
大体时间：直到第 56 天
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直到第 56 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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AG-946 的最大观察浓度 (Cmax)
大体时间：SAD：直到第 8 天； MAD：直到第 49 天； SCD：直到第 56 天
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Cmax 将在 SAD 中的禁食和进食条件下以及仅在 MAD 和 SCD 中的禁食条件下确定。
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SAD：直到第 8 天； MAD：直到第 49 天； SCD：直到第 56 天
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AG-946 达到最大观察浓度 (Tmax) 的时间
大体时间：SAD：直到第 8 天； MAD：直到第 49 天； SCD：直到第 56 天
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Tmax 将在 SAD 中的禁食和进食条件下以及仅在 MAD 和 SCD 中的禁食条件下确定。
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SAD：直到第 8 天； MAD：直到第 49 天； SCD：直到第 56 天
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从零时到最后可定量浓度的血浆浓度-时间曲线下的面积 (AUC0-t)、从零时到无穷大的时间曲线 (AUC0-∞) 以及给药间隔内从零时到 tau 时间的时间曲线 (AUC0- τ) 用于 AG-946
大体时间：SAD：直到第 8 天； MAD：直到第 49 天； SCD：直到第 56 天
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AUC0-t、AUC0-∞ 和 AUC0-τ 将在 SAD 中的禁食和进食条件下以及仅在 MAD 和 SCD 中的禁食条件下确定。
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SAD：直到第 8 天； MAD：直到第 49 天； SCD：直到第 56 天
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SAD：AG-946 的表观清除率 (CL/F)
大体时间：SAD：直到第 8 天
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CL/F 将在禁食和进食条件下确定。
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SAD：直到第 8 天
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SAD：AG-946 的表观分布容积 (Vd/F)
大体时间：SAD：直到第 8 天
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V/F 将在禁食和进食条件下确定。
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SAD：直到第 8 天
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SAD：AG-946 在禁食和进食条件下从时间 0 到时间 T (Aet) 和从时间 t1 到时间 t2 (Aet1-t2) 从尿液中排泄的药物总量
大体时间：直到第 3 天
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直到第 3 天
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SAD：AG-946 在禁食和进食条件下从时间 0 到时间 t (fet) 和从时间 t1 到时间 t2 (fet1-t2) 的尿液中药物排泄剂量百分比
大体时间：直到第 3 天
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直到第 3 天
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SAD：AG-946 在禁食和进食条件下的肾脏清除率 (CLr)
大体时间：直到第 3 天
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直到第 3 天
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全血中 2,3-二磷酸甘油酸 (2,3-DPG) 和三磷酸腺苷 (ATP) 浓度的变化
大体时间：SAD：直到第 13 天； MAD：直到第 49 天； SCD：直到第 56 天
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SAD：直到第 13 天； MAD：直到第 49 天； SCD：直到第 56 天
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2,3-DPG 和 ATP 从时间零到 t 的效应曲线下面积 (AUEC)
大体时间：SAD：直到第 13 天； MAD：直到第 49 天； SCD：直到第 56 天
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SAD：直到第 13 天； MAD：直到第 49 天； SCD：直到第 56 天
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SAD：根据 AG-946 的 PK 参数确定的比较空腹和进食条件的相对生物利用度
大体时间：SAD：直到第 8 天
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SAD：直到第 8 天
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SCD：血红蛋白 (Hb) 相对于基线的变化
大体时间：直到第 56 天
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直到第 56 天
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SCD：直接胆红素相对于基线的变化
大体时间：直到第 56 天
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直到第 56 天
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SCD：乳酸脱氢酶 (LDH) 相对于基线的变化
大体时间：直到第 56 天
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直到第 56 天
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SCD：触珠蛋白相对于基线的变化
大体时间：直到第 56 天
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直到第 56 天
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SCD：网织红细胞相对于基线的变化
大体时间：直到第 56 天
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直到第 56 天
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SCD：促红细胞生成素相对于基线的变化
大体时间：直到第 56 天
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直到第 56 天
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2020年7月10日
初级完成 (实际的)
2023年12月19日
研究完成 (实际的)
2023年12月19日
研究注册日期
首次提交
2020年7月15日
首先提交符合 QC 标准的
2020年8月27日
首次发布 (实际的)
2020年9月3日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2024年4月16日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2024年4月15日
最后验证
2024年4月1日
更多信息
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