健康なボランティアと鎌状赤血球症の参加者におけるAG-946の安全性、忍容性、薬物動態、および薬力学を評価するための研究

包含基準:

SADとMAD

• 参加者は、同意の時点で18歳から55歳までの健康な男性または出産の可能性のない女性です。
• 参加者は、プロトコル固有のスクリーニング手順を実施する前に、インフォームドコンセントを理解し、提供することができます。
• 参加者は、すべての研究評価と手順を進んで完了することができます。
• -参加者は、スクリーニング時に体重が50キログラム（kg）以上で、ボディマス指数が18.5以上で1平方メートルあたり32キログラム以下（kg / m ^ 2）です。
• 参加者は、病歴、身体検査、バイタルサイン、または心電図（ECG）のスクリーニングにおいて、正常から臨床的に重大な逸脱がなく、一般的に健康です。
• 男性の参加者は、通常のライフスタイルの一部として禁欲することに同意するか、研究治療の最終投与後90日まで避妊を使用する必要があります。
• 参加者は非喫煙者であり、スクリーニング前の少なくとも 3 か月間はニコチン含有製品を使用していません。
• -参加者は、カフェインまたはキサンテンを含む製品（コーヒー、紅茶、コーラ、チョコレートなど）を控えることをいとわない 研究治療の最初の投与の48時間前から、研究治療の最後の投与の7日後まで;
• -参加者は、最終訪問までの入場前の7日間、マリファナまたはカンナビノールを含む製品を控えることをいとわない;
• -参加者は、最終訪問まで、入場の72時間前から激しい運動を控えることをいとわない;
• -参加者は、入場の7日前から最終訪問までアルコールの使用を控えることをいとわない;
• -参加者は、研究参加期間中、血液製剤を寄付しないことに同意します。
• 男性参加者は、研究期間中および最後の投与から90日間精子を提供しないことに同意する必要があります。

除外基準:

SADとMAD

• -参加者は以前にこの研究に登録したことがあるか、または研究治療の最初の投与前に、薬物の半減期が3か月または5のいずれか長い方の治験薬を受け取っています。
• -参加者は以前にAG-946を受け取ったことがあるが、食物効果群の摂食部分で投与している参加者を除く;
• -参加者は、スクリーニング時にフリデリシア補正法（QTcF）を使用して心拍数補正QT間隔（QTc）間隔が450ミリ秒（ms）を超えています。
• -参加者は、臨床的に関連しないと合意されていない限り、研究治療の最初の投与から7日以内に市販薬（通常のビタミンを除く）を使用しました。
• -参加者は、研究治療の最初の投与の48時間前までの24時間で2グラム（g）を超えるアセトアミノフェンを使用しました。
• 参加者は、臨床的に関連するスクリーニング検査の結果が正常範囲外です。
• -参加者は、関連する心血管、腎臓、肝臓、慢性呼吸器、または胃腸疾患の病歴があります。または血液、リンパ、神経、内分泌、精神、筋骨格、泌尿生殖器、免疫、皮膚、または結合組織の疾患または障害;
• 参加者は、統合失調症、双極性障害、または大うつ病を含むがこれらに限定されない深刻な精神疾患の病歴があります。
• -参加者は、皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌、または子宮頸部上皮内癌またはその他の悪性腫瘍を除いて、原発性悪性腫瘍の病歴を持っています 根治的に治療され、スクリーニング前の少なくとも5年間は疾患の証拠がない;
• -参加者は、研究治療の最初の投与前の6か月以内に手術を受けました。
• 参加者は、正常な胃腸の解剖学的構造または運動性、および/または肝臓および/または腎機能を妨げる既存の状態を持っており、研究治療の吸収、代謝、および/または排泄を妨げる可能性があるか、以前に胆嚢摘出術を受けています。
• -参加者は、収縮期血圧（BP）が140 mm Hg以上、または拡張期血圧が90 mm Hg以上である スクリーニング時の10分間の休憩後または最初の研究治療の投与前;
• -参加者は、インフォームドコンセントを提供し、協力し、および/または研究に参加するボランティアの能力を妨げる可能性が高いと治験責任医師によってみなされる医学的または心理的状態を持っています;
• -参加者は、研究治療の賦形剤または成分のいずれかに対する既知のアレルギーを持っています。
• 参加者は、B 型肝炎表面抗原 (HBsAg)、C 型肝炎ウイルス (HCV) 抗体 (Ab)、またはヒト免疫不全ウイルス (HIV) 感染 -1 または -2 Ab について陽性を示します。
• -参加者は献血したか、500ミリリットル（mL）を超える失血をしたか、またはスクリーニング前の3か月以内に血液または血漿の輸血を受けました。
• -参加者は、スクリーニング前の過去1年以内に違法薬物乱用またはアルコール依存症の病歴があります;
• -参加者は、スクリーニング前の過去1年間に週に21単位以上のアルコールを消費しました;
• -参加者は、研究治療の最初の投与前に2週間または5半減期（どちらか長い方）以内に処方薬を使用しました。
• -参加者は、乱用薬物または尿中コチニンがスクリーニングまたは入院時に1ミリリットルあたり200ナノグラム（ng / mL）を超える陽性のスクリーニングを受けています。または入院時のアルコールの陽性スクリーニング（尿分析による）。
• 参加者が治験責任医師と確実に通信できない;
• 参加者が研究の要件に協力できない、または協力する可能性が低い;
• 参加者は、治験責任医師の判断で、ボランティアを登録に不適切にする、または治験への志願者の参加または完了を妨げる可能性がある条件を持っています。
• -参加者は、スクリーニング訪問時に、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ（G6PD）欠損症またはG6PD活性が正常範囲の下限を下回っていることがわかっています。

包含基準:

SCD

• 参加者は、同意の時点で 18 歳から 70 歳までの男性または女性です。
• 参加者は鎌状赤血球貧血を記録しています。
• プロトコル固有のスクリーニング手順を実施する前に、インフォームドコンセントを提供します。
• 参加者がヒドロキシ尿素 (HU)、L-グルタミン、および/またはクリザンリズマブを服用している場合、AG-946 の初回投与前の少なくとも 3 か月間は投与量が安定していなければなりません。
• -参加者は、研究期間中、1日あたり少なくとも0.8ミリグラム（mg /日）に相当する葉酸の摂取を開始または継続する必要があります。
• -参加者は適切な臓器機能を持っています;
• 出産の可能性がある女性参加者は、スクリーニング中に妊娠検査が陰性でなければなりません。
• 出産の可能性のある女性の参加者と、出産の可能性のある女性のパートナーを持つ男性の参加者は、通常のライフスタイルの一部として禁欲することに同意するか、女性の場合はインフォームドコンセントを提供した時点から 28 日間、避妊の使用に同意する必要があります。 AG-946の最終投与後の男性の日数。
• -参加者は、研究期間中、すべての研究手順を進んで遵守する必要があります。

除外基準:

SCD

• 参加者は、骨髄移植による治癒の可能性がある治療の候補者であり、この研究への参加がそのような決定的な治療を遅らせるか、または排除する可能性がある人;
• -参加者は、ピルビン酸キナーゼ欠損症（PKD）または赤血球特異的形態のピルビン酸キナーゼ（PKLR）変異の病歴を記録しています。
• -参加者は、過去12か月以内に病院、緊急治療室、または診療所の訪問を必要とする血管閉塞性危機（VOC）を6回以上経験しています。
• -参加者は、定期的にスケジュールされた赤血球（RBC）輸血療法を受けている、および/またはAG-946の初回投与前の過去3か月以内に輸血を受けました;
• 参加者は現在、ヘモグロビン（Hb）-酸素親和性を高めることを目的としたボクセロレーターまたはその他の薬剤による治療を受けています。

• 参加者は、研究への参加に許容できないリスクを与える、および/または以下のように研究データの解釈を混乱させる可能性のある重大な病状を持っています:

  1. -制御不良の高血圧（収縮期血圧> 150水銀柱ミリメートル（mm Hg）または拡張期血圧> 90 mm Hgとして定義）医学的管理に難治性
  2. うっ血性心不全の病歴;心筋梗塞;不安定狭心症;出血性、塞栓性、または血栓性脳卒中;または最近の静脈血栓症または肺または動脈塞栓症
  3. -治験責任医師が臨床的に重要と判断した不整脈
  4. QTcF >450 ミリ秒 (ms)、右または左脚ブロックに関連しない場合
  5. 臨床的に症候性の胆石症または胆嚢炎
  6. 薬剤性胆汁うっ滞性肝炎の病歴
  7. -心臓、肝臓、または膵臓の機能不全の治験責任医師による臨床診断をもたらすのに十分なほど重度の鉄過剰
  8. -他の先天性または後天性血液障害、または陽性の直接抗グロブリン検査によって定義されるその他の溶血プロセスの診断を受けている、輸血療法の結果としての軽度の同種免疫を除く
  9. -HBsAgの陽性検査、またはアクティブなウイルス感染の証拠を伴うHCV Abの陽性検査
  10. -HIV-1または-2 Abの陽性検査
  11. -非経口抗菌薬の使用を必要とする活動性感染症またはグレード3以上の重症度
  12. -調査官によって制御が不十分であると判断された真性糖尿病、またはインスリンを含む2つ以上の抗糖尿病薬を必要とする糖尿病
  13. -治癒目的で治療された非黒色腫皮膚癌、子宮頸部または乳癌を除く、原発性悪性腫瘍の病歴、前立腺癌、または治癒目的で治療された他の原発性腫瘍、既知の活動性疾患が存在しない、およびスクリーニング前の過去3年間に治療が行われていない
  14. 差し迫った神経障害のリスクをもたらす不安定な髄外造血
  15. 精神障害の現在または最近の病歴
• -参加者は現在、治験中または市販されている製品またはプラセボによる進行中の治療を含む別の治療臨床試験に登録されています;
• -参加者は、AG-946の初回投与前の3か月または薬物の5半減期のいずれか長い方以内に、治験薬に曝露しました。
• -参加者は、AG-946の最初の投与前の3か月以内に、調査用デバイスまたは侵襲的手順にさらされました。
• -参加者は、インフォームドコンセントを提供してから6か月以内に大手術の履歴があります。
• -参加者は以前に骨髄または幹細胞移植を受けました。
• 参加者は現在妊娠中または授乳中です。
• -参加者は、AG-946の初回投与前の5日間または半減期の5倍に相当する時間枠（いずれか長い方）以内に、透過性糖タンパク質（P-gp）の強力な阻害剤である薬物療法を受けています。
• -参加者は、AG-946の初回投与前28日以内に造血刺激剤を投与されました。
• -参加者は、AG-946に含まれる賦形剤のいずれかに対する既知のアレルギーを持っています。