Uno studio per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica dell'AG-946 in volontari sani e in partecipanti con anemia falciforme

Criterio di inclusione:

TRISTE e MAD

• Il partecipante è un maschio sano o una femmina potenzialmente non fertile di età compresa tra 18 e 55 anni inclusi al momento del consenso;
• Il partecipante è in grado di comprendere e fornire il consenso informato prima dello svolgimento di qualsiasi procedura di screening specifica del protocollo;
• Il partecipante è disposto e in grado di completare tutte le valutazioni e le procedure dello studio;
• Il partecipante ha un peso corporeo ≥50 chilogrammi (kg) e un indice di massa corporea ≥18,5 e ≤32 chilogrammi per metro quadrato (kg/m^2) allo screening;
• Il partecipante è in buone condizioni di salute generale senza deviazioni clinicamente significative dal normale nello screening anamnesi, esame fisico, segni vitali o elettrocardiogramma (ECG);
• I partecipanti di sesso maschile devono accettare di essere astinenti come parte del loro stile di vita abituale o utilizzare la contraccezione fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio;
• Il partecipante è un non fumatore e non ha utilizzato prodotti contenenti nicotina per almeno 3 mesi prima dello screening;
• - Il partecipante è disposto ad astenersi da prodotti contenenti caffeina o xantene (ad es. caffè, tè, cola, cioccolato) per 48 ore prima della prima dose del trattamento in studio fino a 7 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio;
• Il partecipante è disposto ad astenersi da prodotti contenenti marijuana o cannabinolo per 7 giorni prima del ricovero fino alla visita finale;
• Il partecipante è disposto ad astenersi da un intenso esercizio fisico a partire da 72 ore prima del ricovero fino alla visita finale;
• Il partecipante è disposto ad astenersi dall'uso di alcol a partire da 7 giorni prima del ricovero fino alla visita finale;
• Il partecipante accetta di non donare emoderivati ​​per la durata della partecipazione allo studio;
• I partecipanti di sesso maschile devono accettare di non donare lo sperma per la durata dello studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose.

Criteri di esclusione:

TRISTE e MAD

• - Il partecipante si è precedentemente arruolato in questo studio o ha ricevuto un farmaco sperimentale con 3 mesi o 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia più lungo, prima della prima dose del trattamento in studio;
• Il partecipante ha ricevuto in precedenza AG-946, ad eccezione dei partecipanti che stanno somministrando il dosaggio nella parte nutrita del gruppo effetto cibo;
• Il partecipante ha un intervallo QT (QTc) corretto dalla frequenza cardiaca utilizzando il metodo di correzione Fridericia (QTcF)> 450 millisecondi (ms) allo screening;
• - Il partecipante ha utilizzato farmaci da banco (escluse le vitamine di routine) entro 7 giorni dalla prima dose del trattamento in studio, a meno che non sia stato concordato come non clinicamente rilevante;
• - Il partecipante ha utilizzato paracetamolo superiore a 2 grammi (g) in qualsiasi periodo di 24 ore fino a 48 ore prima della prima dose del trattamento in studio;
• I partecipanti hanno risultati dei test di laboratorio di screening clinicamente rilevanti al di fuori del range normale;
• - Il partecipante ha una storia di qualsiasi malattia cardiovascolare, renale, epatica, respiratoria cronica o gastrointestinale rilevante; o malattie o disturbi ematologici, linfatici, neurologici, endocrini, psichiatrici, muscoloscheletrici, genitourinari, immunologici, dermatologici o del tessuto connettivo;
• Il partecipante ha una storia di grave malattia mentale, che include, ma non è limitato a schizofrenia, disturbo bipolare o depressione maggiore;
• - Il partecipante ha una storia di qualsiasi tumore maligno primario, ad eccezione dei carcinomi a cellule basali o squamose della pelle o carcinoma cervicale in situ o altri tumori maligni che sono stati trattati in modo curativo e senza evidenza di malattia per almeno 5 anni prima dello screening;
• - Il partecipante ha subito un intervento chirurgico entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio;
• - Il partecipante ha una condizione preesistente che interferisce con la normale anatomia o motilità gastrointestinale e/o la funzione epatica e/o renale che potrebbe interferire con l'assorbimento, il metabolismo e/o l'escrezione del trattamento in studio o è stato precedentemente sottoposto a colecistectomia;
• - Il partecipante ha una pressione arteriosa sistolica (PA) ≥140 mm Hg o una pressione arteriosa diastolica di ≥90 mm Hg dopo 10 minuti di riposo allo screening o prima della prima somministrazione del trattamento in studio;
• - Il partecipante presenta condizioni mediche o psicologiche ritenute dallo Sperimentatore suscettibili di interferire con la capacità del volontario di fornire il consenso informato, collaborare e/o partecipare allo studio;
• - Il partecipante ha un'allergia nota a uno qualsiasi degli eccipienti o componenti del trattamento in studio;
• Il partecipante risulta positivo all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), all'anticorpo (Ab) del virus dell'epatite C (HCV) o all'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) -1 o -2 Ab;
• - Il partecipante ha donato sangue, ha avuto una perdita di sangue superiore a 500 millilitri (ml) o ha ricevuto trasfusioni di sangue o plasma entro 3 mesi prima dello screening;
• - Il partecipante ha una storia di abuso di droghe illecite o alcolismo nell'ultimo anno 1 prima dello screening;
• Il partecipante ha consumato più di 21 unità di alcol a settimana nell'ultimo anno 1 prima dello screening;
• - Il partecipante ha utilizzato farmaci da prescrizione entro 2 settimane o 5 emivite (qualunque sia più lungo) prima della prima dose del trattamento in studio;
• - Il partecipante ha uno screening positivo per droghe d'abuso o cotinina urinaria> 200 nanogrammi per millilitro (ng / ml) allo screening o al ricovero; o uno screening positivo per l'alcol (tramite analisi delle urine) al momento del ricovero;
• Il Partecipante non può comunicare in modo affidabile con lo Sperimentatore;
• Il partecipante non può o è improbabile che collabori con i requisiti dello studio;
• - Il partecipante presenta condizioni che, a giudizio dello Sperimentatore, renderebbero il volontario non idoneo all'iscrizione o potrebbero interferire con la partecipazione o il completamento dello studio da parte del volontario;
• - Il partecipante ha una carenza nota di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) o attività G6PD al di sotto del limite inferiore dell'intervallo normale alla visita di screening.

Criterio di inclusione:

SCD

• Il partecipante è un maschio o una femmina di età compresa tra 18 e 70 anni inclusi al momento del consenso;
• Il partecipante ha documentato l'anemia falciforme;
• Fornito il consenso informato prima dello svolgimento di qualsiasi procedura di screening specifica del protocollo;
• Se il partecipante sta assumendo idrossiurea (HU), L-glutammina e/o crizanlizumab, la/e dose/e deve/e essere stata/e stabile/e per almeno 3 mesi prima della prima dose di AG-946;
• - Il partecipante deve iniziare o continuare a prendere l'acido folico nell'equivalente di almeno 0,8 milligrammi al giorno (mg/giorno) per via orale per la durata dello studio, a meno che lo Sperimentatore non consideri adeguata l'assunzione di acido folico nella dieta;
• Il partecipante ha una funzione organica adeguata;
• Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo durante lo screening;
• Le partecipanti di sesso femminile in età fertile e i partecipanti di sesso maschile che hanno partner che sono donne in età fertile, devono accettare di essere astinenti come parte del loro stile di vita abituale o accettare di usare la contraccezione dal momento in cui forniscono il consenso informato a 28 giorni per le donne e 90 giorni giorni per gli uomini dopo l'ultima dose di AG-946;
• Il partecipante deve essere disposto a rispettare tutte le procedure di studio per la durata dello studio.

Criteri di esclusione:

SCD

• - Il partecipante è un candidato per un trattamento potenzialmente curativo con trapianto di midollo osseo e per il quale la partecipazione a questo studio ritarderebbe o precluderebbe tale trattamento definitivo;
• - Il partecipante ha una storia documentata di deficit di piruvato chinasi (PKD) o forma specifica dei globuli rossi di mutazione della piruvato chinasi (PKLR);
• Il partecipante ha avuto più di 6 crisi vaso-occlusive (COV) negli ultimi 12 mesi che hanno richiesto una visita in ospedale, pronto soccorso o clinica;
• - Il partecipante sta ricevendo una terapia trasfusionale di globuli rossi (RBC) regolarmente programmata e/o ha ricevuto una trasfusione negli ultimi 3 mesi prima della prima dose di AG-946;
• - Il partecipante sta attualmente ricevendo un trattamento con voxelotor o qualsiasi altro agente destinato ad aumentare l'affinità dell'emoglobina (Hb)-ossigeno;

• Il partecipante ha una condizione medica significativa che conferisce un rischio inaccettabile alla partecipazione allo studio e/o che potrebbe confondere l'interpretazione dei dati dello studio come segue:

  1. Ipertensione scarsamente controllata (definita come pressione sistolica >150 millimetri di mercurio (mm Hg) o pressione diastolica >90 mm Hg) refrattaria alla gestione medica
  2. Qualsiasi storia di insufficienza cardiaca congestizia; infarto miocardico; angina pectoris instabile; ictus emorragico, embolico o trombotico; o recente trombosi venosa o embolia polmonare o arteriosa
  3. Aritmie cardiache giudicate clinicamente significative dallo sperimentatore
  4. QTcF >450 millisecondi (ms), a meno che non sia correlato al blocco di branca destro o sinistro
  5. Colelitiasi clinicamente sintomatica o colecistite
  6. Storia di epatite colestatica indotta da farmaci
  7. Sovraccarico di ferro sufficientemente grave da determinare una diagnosi clinica da parte dello sperimentatore di disfunzione cardiaca, epatica o pancreatica
  8. Avere una diagnosi di qualsiasi altra malattia del sangue congenita o acquisita, o qualsiasi altro processo emolitico come definito da un test antiglobulinico diretto positivo, ad eccezione della lieve alloimmunizzazione come conseguenza della terapia trasfusionale
  9. Test positivo per HBsAg o test positivo per HCV Ab con evidenza di infezione virale attiva
  10. Test positivo per HIV-1 o -2 Ab
  11. Infezione attiva che richiede l'uso di agenti antimicrobici parenterali o Grado ≥3 di severità
  12. Diabete mellito giudicato sotto scarso controllo dallo sperimentatore o che richiede > 2 agenti antidiabetici, inclusa l'insulina
  13. Anamnesi di qualsiasi tumore maligno primario, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma trattato in modo curativo, carcinoma cervicale o mammario in situ, carcinoma della prostata o altro tumore primario trattato con intento curativo, nessuna malattia attiva nota presente e nessun trattamento somministrato negli ultimi 3 anni prima dello screening
  14. Ematopoiesi extramidollare instabile che potrebbe rappresentare un rischio di imminente compromissione neurologica
  15. Storia attuale o recente di un disturbo psichiatrico
• Il partecipante è attualmente arruolato in un'altra sperimentazione clinica terapeutica che prevede una terapia in corso con qualsiasi prodotto sperimentale o commercializzato o placebo;
• - Il partecipante ha avuto esposizione a qualsiasi farmaco sperimentale entro 3 mesi o 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia più lungo, prima della prima dose di AG-946;
• - Il partecipante ha avuto esposizione a qualsiasi dispositivo sperimentale o procedura invasiva entro 3 mesi prima della prima dose di AG-946;
• - Il partecipante ha una storia di intervento chirurgico maggiore entro 6 mesi dalla fornitura del consenso informato;
• Il partecipante ha avuto un precedente trapianto di midollo osseo o di cellule staminali;
• Il partecipante è attualmente incinta o sta allattando;
• - Il partecipante ha ricevuto farmaci che sono forti inibitori della glicoproteina di permeabilità (P-gp) entro 5 giorni o un periodo di tempo equivalente a 5 emivite (qualunque sia più lungo) prima della prima dose di AG-946;
• Il partecipante ha ricevuto agenti stimolanti ematopoietici entro 28 giorni prima della prima dose di AG-946;
• Il partecipante ha un'allergia nota a uno qualsiasi degli eccipienti trovati in AG-946.