Een studie om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van AG-946 te beoordelen bij gezonde vrijwilligers en bij deelnemers met sikkelcelziekte

Inclusiecriteria:

SAD en MAD

• Deelnemer is een gezonde man of vrouw van niet-vruchtbare leeftijd van 18 tot en met 55 jaar op het moment van toestemming;
• Deelnemer is in staat geïnformeerde toestemming te geven en te begrijpen voordat protocolspecifieke screeningprocedures worden uitgevoerd;
• Deelnemer is bereid en in staat om alle onderzoeken en procedures af te ronden;
• Deelnemer heeft bij screening een lichaamsgewicht ≥50 kilogram (kg) en body mass index ≥18,5 en ≤32 kilogram per vierkante meter (kg/m^2);
• Deelnemer verkeert in een goede algemene gezondheid zonder klinisch significante afwijkingen van normaal bij het screenen van de medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale functies of elektrocardiogram (ECG's);
• Mannelijke deelnemers moeten ermee instemmen zich te onthouden als onderdeel van hun gebruikelijke levensstijl of anticonceptie te gebruiken tot 90 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling;
• Deelnemer rookt niet en heeft minimaal 3 maanden voorafgaand aan de screening geen nicotinehoudende producten gebruikt;
• Deelnemer is bereid af te zien van cafeïne- of xantheenbevattende producten (bijv. koffie, thee, cola, chocolade) gedurende 48 uur vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling tot en met 7 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling;
• Deelnemer is bereid om gedurende 7 dagen voor toelating tot het laatste bezoek af te zien van producten die marihuana of cannabinol bevatten;
• Deelnemer is bereid vanaf 72 uur voor opname tot en met het laatste bezoek af te zien van zware inspanning;
• Deelnemer is bereid vanaf 7 dagen voor opname tot en met laatste bezoek af te zien van alcoholgebruik;
• Deelnemer stemt ermee in geen bloedproducten te doneren voor de duur van deelname aan het onderzoek;
• Mannelijke deelnemers moeten ermee instemmen geen sperma te doneren voor de duur van het onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste dosis.

Uitsluitingscriteria:

SAD en MAD

• Deelnemer heeft zich eerder ingeschreven voor dit onderzoek of heeft een onderzoeksgeneesmiddel gekregen met 3 maanden of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van welke langer is, vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling;
• Deelnemer heeft eerder AG-946 ontvangen, behalve deelnemers die doseren in het gevoede deel van de groep met voedseleffect;
• Deelnemer heeft een voor hartslag gecorrigeerd QT-interval (QTc)-interval met behulp van de Fridericia-correctiemethode (QTcF) >450 milliseconden (ms) bij screening;
• Deelnemer heeft binnen 7 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling vrij verkrijgbare medicatie (exclusief gebruikelijke vitamines) gebruikt, tenzij overeengekomen dat dit niet klinisch relevant is;
• Deelnemer heeft paracetamol meer dan 2 gram (g) gebruikt in een periode van 24 uur tot 48 uur vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling;
• Deelnemers hebben klinisch relevante resultaten van screeninglaboratoriumtests buiten het normale bereik;
• Deelnemer heeft een voorgeschiedenis van een relevante cardiovasculaire, nier-, lever-, chronische respiratoire of gastro-intestinale aandoening; of hematologische, lymfatische, neurologische, endocriene, psychiatrische, musculoskeletale, genito-urinaire, immunologische, dermatologische of bindweefselziekte of aandoeningen;
• Deelnemer heeft een voorgeschiedenis van ernstige psychische aandoeningen, waaronder, maar niet beperkt tot, schizofrenie, bipolaire stoornis of ernstige depressie;
• Deelnemer heeft een voorgeschiedenis van een primaire maligniteit, behalve basaalcel- of plaveiselcelcarcinomen van de huid of cervicaal carcinoom in situ of andere maligniteiten die curatief zijn behandeld en zonder bewijs van ziekte gedurende ten minste 5 jaar vóór screening;
• Deelnemer is binnen 6 maanden voor de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling geopereerd;
• Deelnemer heeft een reeds bestaande aandoening die interfereert met de normale gastro-intestinale anatomie of motiliteit, en/of lever- en/of nierfunctie die de absorptie, het metabolisme en/of de uitscheiding van de onderzoeksbehandeling kan verstoren of heeft eerder een cholecystectomie ondergaan;
• Deelnemer heeft systolische bloeddruk (BP) ≥140 mm Hg of een diastolische bloeddruk van ≥90 mm Hg na 10 minuten rust bij screening of vóór de eerste dosering van de onderzoeksbehandeling;
• Deelnemer heeft een medische of psychologische aandoening die volgens de onderzoeker het vermogen van de vrijwilliger om geïnformeerde toestemming te geven, mee te werken en/of deel te nemen aan het onderzoek waarschijnlijk verstoort;
• Deelnemer heeft een bekende allergie voor een van de hulpstoffen of componenten van de onderzoeksbehandeling;
• Deelnemer test positief op hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), hepatitis C-virus (HCV) antilichaam (Ab) of humaan immunodeficiëntievirus (HIV) infectie -1 of -2 Ab;
• Deelnemer bloed heeft gedoneerd, meer dan 500 milliliter (ml) bloed heeft verloren of binnen 3 maanden voor screening een transfusie van bloed of plasma heeft gekregen;
• Deelnemer heeft een voorgeschiedenis van illegaal drugsmisbruik of alcoholisme in de afgelopen 1 jaar voorafgaand aan de screening;
• Deelnemer heeft in de afgelopen 1 jaar voor screening meer dan 21 eenheden alcohol per week gedronken;
• Deelnemer heeft geneesmiddelen op recept gebruikt binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling;
• Deelnemer heeft een positieve screening op misbruik van drugs of urinaire cotinine >200 nanogram per milliliter (ng/mL) bij screening of opname; of een positieve screening op alcohol (via urineanalyse) bij opname;
• Deelnemer kan niet betrouwbaar communiceren met de Onderzoeker;
• Deelnemer kan of zal waarschijnlijk niet meewerken aan de vereisten van het onderzoek;
• Deelnemer heeft omstandigheden die, naar het oordeel van de onderzoeker, de vrijwilliger ongeschikt zouden maken voor inschrijving of die de deelname van de vrijwilliger aan of voltooiing van het onderzoek zouden kunnen belemmeren;
• Deelnemer heeft bij het screeningsbezoek een glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD)-deficiëntie of G6PD-activiteit onder de ondergrens van het normale bereik gekend.

Inclusiecriteria:

SCD

• Deelnemer is een man of vrouw van 18 tot en met 70 jaar op het moment van toestemming;
• Deelnemer heeft sikkelcelanemie gedocumenteerd;
• Geïnformeerde toestemming gegeven vóór het uitvoeren van protocolspecifieke screeningprocedures;
• Als de deelnemer hydroxyurea (HU), L-glutamine en/of crizanlizumab gebruikt, moeten de dosis(sen) vóór de eerste dosis AG-946 minimaal 3 maanden stabiel zijn;
• De deelnemer moet oraal beginnen of doorgaan met het innemen van foliumzuur in het equivalent van ten minste 0,8 milligram per dag (mg/dag) gedurende de duur van het onderzoek, tenzij de onderzoeker de inname van foliumzuur via de voeding als voldoende beschouwt;
• Deelnemer heeft een adequate orgaanfunctie;
• Vrouwelijke deelnemers die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de screening een negatieve zwangerschapstest hebben;
• Vrouwelijke deelnemers die zwanger kunnen worden en mannelijke deelnemers die partners hebben die vrouwen zijn die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen zich te onthouden als onderdeel van hun gebruikelijke levensstijl of ermee instemmen anticonceptie te gebruiken vanaf het moment van het geven van geïnformeerde toestemming tot 28 dagen voor vrouwen en 90 dagen. dagen voor mannen na de laatste dosis AG-946;
• De deelnemer moet bereid zijn om te voldoen aan alle onderzoeksprocedures voor de duur van het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

SCD

• Deelnemer is een kandidaat voor potentieel curatieve behandeling met beenmergtransplantatie, en voor wie deelname aan deze studie een dergelijke definitieve behandeling zou vertragen of onmogelijk maken;
• Deelnemer heeft gedocumenteerde geschiedenis van pyruvaatkinasedeficiëntie (PKD) of rode bloedcel-specifieke vorm van pyruvaatkinase (PKLR) mutatie;
• Deelnemer heeft in de afgelopen 12 maanden meer dan 6 vaso-occlusieve crises (VOC's) gehad waarvoor een bezoek aan het ziekenhuis, de spoedeisende hulp of de kliniek nodig was;
• Deelnemer krijgt regelmatig geplande transfusietherapie met rode bloedcellen (RBC) en/of heeft in de afgelopen 3 maanden vóór de eerste dosis AG-946 een transfusie gekregen;
• Deelnemer wordt momenteel behandeld met voxelotor of een ander middel dat bedoeld is om de hemoglobine (Hb)-zuurstofaffiniteit te verhogen;

• Deelnemer heeft een significante medische aandoening die een onaanvaardbaar risico inhoudt voor deelname aan het onderzoek, en/of die de interpretatie van de onderzoeksgegevens als volgt kan verwarren:

  1. Slecht gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk >150 millimeter kwik (mm Hg) of diastolische bloeddruk >90 mm Hg) ongevoelig voor medische behandeling
  2. Elke voorgeschiedenis van congestief hartfalen; myocardinfarct; onstabiele angina pectoris; hemorragische, embolische of trombotische beroerte; of recente veneuze trombose of long- of arteriële embolie
  3. Hartritmestoornissen beoordeeld als klinisch significant door de onderzoeker
  4. QTcF >450 milliseconden (ms), tenzij gerelateerd aan rechter- of linkerbundeltakblok
  5. Klinisch symptomatische cholelithiasis of cholecystitis
  6. Geschiedenis van door drugs veroorzaakte cholestatische hepatitis
  7. IJzerstapeling die voldoende ernstig is om te resulteren in een klinische diagnose door de onderzoeker van hart-, lever- of pancreasdisfunctie
  8. Een diagnose hebben van een andere aangeboren of verworven bloedziekte, of een ander hemolytisch proces zoals gedefinieerd door een positieve directe antiglobulinetest, behalve milde allo-immunisatie als gevolg van transfusietherapie
  9. Positieve test voor HBsAg, of positieve test voor HCV Ab met bewijs van actieve virusinfectie
  10. Positieve test op HIV-1 of -2 Ab
  11. Actieve infectie die het gebruik van parenterale antimicrobiële middelen vereist of graad ≥3 in ernst
  12. Diabetes mellitus beoordeeld als slecht onder controle door de onderzoeker of waarvoor >2 antidiabetica nodig zijn, waaronder insuline
  13. Geschiedenis van elke primaire maligniteit, behalve curatief behandelde niet-melanome huidkanker, cervicaal of mammacarcinoom in situ, prostaatkanker of andere primaire tumor die curatief is behandeld, geen bekende actieve ziekte aanwezig en geen behandeling toegediend gedurende de laatste 3 jaar voorafgaand aan de screening
  14. Onstabiele extramedullaire hematopoëse die een risico kan vormen op een dreigend neurologisch compromis
  15. Huidige of recente geschiedenis van een psychiatrische stoornis
• Deelnemer is momenteel ingeschreven in een ander therapeutisch klinisch onderzoek met lopende therapie met een onderzoeks- of op de markt gebracht product of placebo;
• Deelnemer is blootgesteld aan een onderzoeksgeneesmiddel binnen 3 maanden of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van welke langer is, vóór de eerste dosis AG-946;
• Deelnemer is binnen 3 maanden vóór de eerste dosis AG-946 blootgesteld aan een onderzoeksapparaat of invasieve procedure;
• Deelnemer heeft een voorgeschiedenis van grote operaties binnen 6 maanden na het geven van geïnformeerde toestemming;
• Deelnemer heeft eerder een beenmerg- of stamceltransplantatie gehad;
• Deelnemer is momenteel zwanger of geeft borstvoeding;
• Deelnemer heeft medicijnen gekregen die sterke remmers zijn van permeabiliteit-glycoproteïne (P-gp) binnen 5 dagen of een tijdsbestek gelijk aan 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) vóór de eerste dosis AG-946;
• Deelnemer heeft binnen 28 dagen vóór de eerste dosis AG-946 hematopoëtische stimulerende middelen gekregen;
• Deelnemer heeft een bekende allergie voor een van de hulpstoffen in AG-946.