En undersøgelse til vurdering af sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik og farmakodynamik af AG-946 hos raske frivillige og hos deltagere med seglcellesygdom

Inklusionskriterier:

SAR og VIRKELIG

• Deltageren er en rask mand eller en kvinde i ikke-fertil alder i alderen 18 til 55 år inklusive på tidspunktet for samtykke;
• Deltageren er i stand til at forstå og give informeret samtykke før udførelsen af ​​protokolspecifikke screeningsprocedurer;
• Deltageren er villig og i stand til at gennemføre alle undersøgelsesvurderinger og -procedurer;
• Deltageren har en kropsvægt ≥50 kg (kg) og kropsmasseindeks ≥18,5 og ≤32 kg pr. kvadratmeter (kg/m^2) ved screening;
• Deltageren har et godt generelt helbred uden klinisk signifikante afvigelser fra det normale i screening af sygehistorie, fysisk undersøgelse, vitale tegn eller elektrokardiogram (EKG'er);
• Mandlige deltagere skal acceptere at være afholdende som en del af deres sædvanlige livsstil eller bruge prævention op til 90 dage efter sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen;
• Deltageren er ikke-ryger og har ikke brugt nikotinholdige produkter i mindst 3 måneder før screening;
• Deltageren er villig til at afstå fra koffein- eller xanthenholdige produkter (f.eks. kaffe, te, cola, chokolade) i 48 timer før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen til 7 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen;
• Deltageren er villig til at afstå fra marihuana- eller cannabinolholdige produkter i 7 dage før optagelse gennem det sidste besøg;
• Deltageren er villig til at afholde sig fra anstrengende motion med start 72 timer før optagelse gennem det sidste besøg;
• Deltageren er villig til at afstå fra brug af alkohol fra 7 dage før indlæggelse gennem sidste besøg;
• Deltageren accepterer ikke at donere blodprodukter i løbet af undersøgelsesdeltagelsen;
• Mandlige deltagere skal acceptere ikke at donere sæd i løbet af undersøgelsen og i 90 dage efter den sidste dosis.

Ekskluderingskriterier:

SAR og VIRKELIG

• Deltageren har tidligere tilmeldt sig denne undersøgelse eller har modtaget et forsøgslægemiddel med 3 måneder eller 5 halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er længst, før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen;
• Deltageren har tidligere modtaget AG-946, bortset fra deltagere, der doserer i den fodrede del af fødevareeffektgruppen;
• Deltageren har et pulskorrigeret QT-interval (QTc)-interval ved hjælp af Fridericia-korrektionsmetoden (QTcF) >450 millisekunder (ms) ved screening;
• Deltageren har brugt håndkøbsmedicin (undtagen rutinemæssige vitaminer) inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, medmindre det er aftalt som ikke klinisk relevant;
• Deltageren har brugt acetaminophen mere end 2 gram (g) i en 24-timers periode op til 48 timer før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen;
• Deltagerne har klinisk relevante laboratorietestresultater uden for det normale område;
• Deltageren har en historie med enhver relevant kardiovaskulær, nyre-, lever-, kronisk respiratorisk eller gastrointestinal sygdom; eller hæmatologiske, lymfatiske, neurologiske, endokrine, psykiatriske, muskuloskeletale, genitourinære, immunologiske, dermatologiske eller bindevævssygdomme eller -lidelser;
• Deltageren har en historie med alvorlig psykisk sygdom, der inkluderer, men er ikke begrænset til, skizofreni, bipolar lidelse eller svær depression;
• Deltageren har en historie med enhver primær malignitet, bortset fra basalcelle- eller pladecellecarcinomer i huden eller cervikal carcinom in situ eller andre maligniteter, der er blevet behandlet kurativt og uden tegn på sygdom i mindst 5 år før screening;
• Deltageren er blevet opereret inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen;
• Deltageren har en allerede eksisterende tilstand, der interfererer med normal gastrointestinal anatomi eller motilitet og/eller lever- og/eller nyrefunktion, som kan interferere med absorption, metabolisme og/eller udskillelse af undersøgelsesbehandlingen eller tidligere har gennemgået kolecystektomi;
• Deltageren har systolisk blodtryk (BP) ≥140 mm Hg eller et diastolisk BP på ≥90 mm Hg efter 10 minutters hvile ved screening eller før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen;
• Deltageren har en medicinsk eller psykologisk tilstand, som efterforskeren vurderer til at kunne forstyrre den frivilliges evne til at give informeret samtykke, samarbejde og/eller deltage i undersøgelsen;
• Deltageren har en kendt allergi over for nogen af ​​hjælpestofferne eller komponenterne i undersøgelsesbehandlingen;
• Deltager tester positiv for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), hepatitis C virus (HCV) antistof (Ab) eller human immundefekt virus (HIV) infektion -1 eller -2 Ab;
• Deltageren har doneret blod, haft blodtab på mere end 500 milliliter (mL) eller har modtaget transfusion af blod eller plasma inden for 3 måneder før screening;
• Deltageren har en historie med ulovligt stofmisbrug eller alkoholisme inden for det sidste 1 år før screening;
• Deltageren har indtaget mere end 21 enheder alkohol om ugen inden for det sidste 1 år før screening;
• Deltageren har brugt receptpligtig medicin inden for 2 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen;
• Deltageren har en positiv screening for misbrugsstoffer eller urineret cotinin >200 nanogram pr. milliliter (ng/ml) ved screening eller indlæggelse; eller en positiv screening for alkohol (via urinanalyse) ved indlæggelsen;
• Deltageren kan ikke kommunikere pålideligt med efterforskeren;
• Deltageren kan ikke eller vil sandsynligvis ikke samarbejde med kravene i undersøgelsen;
• Deltageren har betingelser, der efter efterforskerens vurdering ville gøre den frivillige uegnet til tilmelding eller kunne forstyrre den frivilliges deltagelse i eller fuldførelse af undersøgelsen;
• Deltageren har kendt glucose-6-phosphat dehydrogenase (G6PD) mangel eller G6PD aktivitet under den nedre grænse for normalområdet ved screeningsbesøget.

Inklusionskriterier:

SCD

• Deltageren er en mand eller kvinde i alderen 18 til 70 år inklusive på tidspunktet for samtykke;
• Deltageren har dokumenteret seglcelleanæmi;
• Forudsat informeret samtykke før udførelsen af ​​protokolspecifikke screeningsprocedurer;
• Hvis deltageren tager hydroxyurinstof (HU), L-glutamin og/eller crizanlizumab, skal dosis/dosis have været stabil i mindst 3 måneder før den første dosis af AG-946;
• Deltageren skal påbegynde eller fortsætte med at tage folinsyre svarende til mindst 0,8 milligram pr. dag (mg/dag) oralt i hele undersøgelsens varighed, medmindre investigator vurderer, at folinsyreindtagelse i kosten er tilstrækkelig;
• Deltageren har tilstrækkelig organfunktion;
• Kvindelige deltagere, der er i den fødedygtige alder, skal have negativ graviditetstest under screeningen;
• Kvindelige deltagere, der er i den fødedygtige alder, og mandlige deltagere, der har partnere, der er kvinder i den fødedygtige alder, skal acceptere at være afholdende som en del af deres sædvanlige livsstil eller acceptere prævention fra tidspunktet for afgivelse af informeret samtykke til 28 dage for kvinder og 90 dage for mænd efter den sidste dosis af AG-946;
• Deltageren skal være villig til at overholde alle undersøgelsesprocedurer i hele undersøgelsens varighed.

Ekskluderingskriterier:

SCD

• Deltageren er en kandidat til potentielt helbredende behandling med knoglemarvstransplantation, og for hvem deltagelse i denne undersøgelse ville forsinke eller udelukke en sådan endelig behandling;
• Deltageren har dokumenteret historie med pyruvatkinase-mangel (PKD) eller røde blodlegemer-specifik form for pyruvatkinase-mutation (PKLR);
• Deltageren har haft mere end 6 vaso-okklusiv krise (VOC'er) inden for de seneste 12 måneder, der krævede et hospital, skadestue eller klinikbesøg;
• Deltageren modtager regelmæssigt planlagt transfusionsterapi for røde blodlegemer (RBC) og/eller har modtaget en transfusion inden for de seneste 3 måneder før den første dosis af AG-946;
• Deltageren modtager i øjeblikket behandling med voxelotor eller et hvilket som helst andet middel beregnet til at øge hæmoglobin (Hb)-oxygen-affiniteten;

• Deltageren har en betydelig medicinsk tilstand, der giver en uacceptabel risiko for at deltage i undersøgelsen, og/eller som kan forvirre fortolkningen af ​​undersøgelsesdataene som følger:

  1. Dårligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk BP >150 millimeter kviksølv (mm Hg) eller diastolisk BP >90 mm Hg) resistent over for medicinsk behandling
  2. Enhver historie med kongestiv hjertesvigt; myokardieinfarkt; ustabil angina pectoris; hæmoragisk, embolisk eller trombotisk slagtilfælde; eller nylig venøs trombose eller lunge- eller arteriel emboli
  3. Hjerterytmeforstyrrelser vurderet som klinisk signifikante af investigator
  4. QTcF >450 millisekunder (ms), medmindre relateret til højre eller venstre bundt-grenblok
  5. Klinisk symptomatisk kolelithiasis eller kolecystitis
  6. Anamnese med lægemiddelinduceret kolestatisk hepatitis
  7. Jernoverbelastning tilstrækkelig alvorlig til at resultere i en klinisk diagnose af efterforskeren af ​​hjerte-, lever- eller bugspytkirteldysfunktion
  8. Har en diagnose af enhver anden medfødt eller erhvervet blodsygdom eller enhver anden hæmolytisk proces som defineret ved en positiv direkte antiglobulintest, undtagen mild alloimmunisering som følge af transfusionsbehandling
  9. Positiv test for HBsAg eller positiv test for HCV Ab med tegn på aktiv virusinfektion
  10. Positiv test for HIV-1 eller -2 Ab
  11. Aktiv infektion, der kræver brug af parenterale antimikrobielle midler eller grad ≥3 i sværhedsgrad
  12. Diabetes mellitus vurderes at være under dårlig kontrol af investigator eller kræver >2 antidiabetika, inklusive insulin
  13. Anamnese med enhver primær malignitet, undtagen kurativt behandlet non-melanom hudkræft, livmoderhals- eller brystcarcinom in situ, prostatacancer eller anden primær tumor behandlet med kurativ hensigt, ingen kendt aktiv sygdom til stede og ingen behandling administreret i løbet af de sidste 3 år før screening
  14. Ustabil ekstramedullær hæmatopoiesis, der kan udgøre en risiko for overhængende neurologisk kompromittering
  15. Aktuel eller nylig historie med en psykiatrisk lidelse
• Deltageren er i øjeblikket tilmeldt et andet terapeutisk klinisk forsøg, der involverer igangværende terapi med ethvert forsøgs- eller markedsført produkt eller placebo;
• Deltageren har været udsat for et hvilket som helst forsøgslægemiddel inden for 3 måneder eller 5 halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er længst, før den første dosis af AG-946;
• Deltageren har været udsat for enhver undersøgelsesanordning eller invasiv procedure inden for 3 måneder før den første dosis af AG-946;
• Deltageren har en historie med større operation inden for 6 måneder efter at have givet informeret samtykke;
• Deltageren har tidligere haft en knoglemarvs- eller stamcelletransplantation;
• Deltageren er i øjeblikket gravid eller ammer;
• Deltageren har modtaget medicin, der er stærke hæmmere af permeabilitet-glycoprotein (P-gp) inden for 5 dage eller en tidsramme svarende til 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af AG-946;
• Deltageren har modtaget hæmatopoietisk stimulerende midler inden for 28 dage før den første dosis af AG-946;
• Deltageren har en kendt allergi over for et eller flere af hjælpestofferne fundet i AG-946.