Un estudio para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la farmacodinámica de AG-946 en voluntarios sanos y en participantes con enfermedad de células falciformes

Criterios de inclusión:

Triste y enojado

• El participante es un hombre sano o una mujer en edad fértil de 18 a 55 años inclusive en el momento del consentimiento;
• El participante es capaz de comprender y dar su consentimiento informado antes de realizar cualquier procedimiento de detección específico del protocolo;
• El participante está dispuesto y es capaz de completar todas las evaluaciones y procedimientos del estudio;
• El participante tiene un peso corporal ≥50 kilogramos (kg) y un índice de masa corporal ≥18,5 y ≤32 kilogramos por metro cuadrado (kg/m^2) en la selección;
• El participante goza de buena salud general sin desviaciones clínicamente significativas de lo normal en el historial médico de detección, el examen físico, los signos vitales o el electrocardiograma (ECG);
• Los participantes masculinos deben aceptar la abstinencia como parte de su estilo de vida habitual o usar métodos anticonceptivos hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio;
• El participante no fuma y no ha usado productos que contengan nicotina durante al menos 3 meses antes de la selección;
• El participante está dispuesto a abstenerse de consumir productos que contengan cafeína o xanteno (p. ej., café, té, refrescos de cola, chocolate) desde 48 horas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 7 días después de la última dosis del tratamiento del estudio;
• El participante está dispuesto a abstenerse de productos que contengan marihuana o cannabinol durante 7 días antes de la admisión hasta la visita final;
• El participante está dispuesto a abstenerse de hacer ejercicio extenuante desde 72 horas antes de la admisión hasta la visita final;
• El participante está dispuesto a abstenerse de consumir alcohol desde 7 días antes de la admisión hasta la visita final;
• El participante acepta no donar productos sanguíneos durante la duración de la participación en el estudio;
• Los participantes masculinos deben aceptar no donar esperma durante la duración del estudio y durante los 90 días posteriores a la última dosis.

Criterio de exclusión:

Triste y enojado

• El participante se ha inscrito previamente en este estudio o ha recibido un fármaco en investigación con 3 meses o 5 vidas medias del fármaco, lo que sea más largo, antes de la primera dosis del tratamiento del estudio;
• El participante ha recibido previamente AG-946, excepto para los participantes que están dosificando en la porción alimentada del grupo de efecto de alimentos;
• El participante tiene un intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca (QTc) utilizando el método de corrección de Fridericia (QTcF) >450 milisegundos (ms) en la selección;
• El participante ha usado medicamentos de venta libre (excluyendo las vitaminas de rutina) dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, a menos que se acuerde que no es clínicamente relevante;
• El participante ha usado acetaminofén en más de 2 gramos (g) en cualquier período de 24 horas hasta 48 horas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio;
• Los participantes tienen resultados de pruebas de laboratorio de detección clínicamente relevantes fuera del rango normal;
• El participante tiene antecedentes de cualquier enfermedad cardiovascular, renal, hepática, respiratoria crónica o gastrointestinal relevante; o enfermedades o trastornos hematológicos, linfáticos, neurológicos, endocrinos, psiquiátricos, musculoesqueléticos, genitourinarios, inmunológicos, dermatológicos o del tejido conjuntivo;
• El participante tiene antecedentes de enfermedades mentales graves, que incluyen, entre otros, esquizofrenia, trastorno bipolar o depresión mayor;
• El participante tiene antecedentes de cualquier malignidad primaria, excepto carcinomas de células basales o de células escamosas de la piel o carcinoma in situ de cuello uterino u otras malignidades que han sido tratadas curativamente y sin evidencia de enfermedad durante al menos 5 años antes de la selección;
• El participante se ha sometido a una cirugía dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio;
• El participante tiene una afección preexistente que interfiere con la anatomía o motilidad gastrointestinal normal y/o la función hepática y/o renal que podría interferir con la absorción, el metabolismo y/o la excreción del tratamiento del estudio o se ha sometido previamente a una colecistectomía;
• El participante tiene una presión arterial sistólica (PA) ≥140 mm Hg o una PA diastólica de ≥90 mm Hg después de 10 minutos de descanso en la selección o antes de la primera dosis del tratamiento del estudio;
• El participante tiene una afección médica o psicológica que el investigador considera probable que interfiera con la capacidad del voluntario para dar su consentimiento informado, cooperar y/o participar en el estudio;
• El participante tiene una alergia conocida a cualquiera de los excipientes o componentes del tratamiento del estudio;
• El participante da positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), el anticuerpo (Ab) del virus de la hepatitis C (VHC) o la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) -1 o -2 Ab;
• El participante ha donado sangre, ha tenido una pérdida de sangre de más de 500 mililitros (mL) o ha recibido una transfusión de sangre o plasma dentro de los 3 meses anteriores a la selección;
• El participante tiene antecedentes de abuso de drogas ilícitas o alcoholismo en el último año antes de la selección;
• El participante ha consumido más de 21 unidades de alcohol por semana en el último año antes de la selección;
• El participante ha usado medicamentos recetados dentro de las 2 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio;
• El participante tiene una prueba de detección positiva de drogas de abuso o cotinina urinaria >200 nanogramos por mililitro (ng/mL) en la selección o admisión; o una prueba positiva de alcohol (mediante análisis de orina) en el momento de la admisión;
• El Participante no puede comunicarse de manera confiable con el Investigador;
• El participante no puede o es poco probable que coopere con los requisitos del estudio;
• El participante tiene cualquier condición que, a juicio del Investigador, haría que el voluntario no sea apto para la inscripción o podría interferir con la participación del voluntario en el estudio o la finalización del mismo;
• El participante tiene deficiencia conocida de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) o actividad de G6PD por debajo del límite inferior del rango normal en la visita de selección.

Criterios de inclusión:

SCD

• El participante es un hombre o una mujer de 18 a 70 años inclusive en el momento del consentimiento;
• El participante ha documentado anemia de células falciformes;
• Proporcionó consentimiento informado antes de la realización de cualquier procedimiento de detección específico del protocolo;
• Si el participante está tomando hidroxiurea (HU), L-glutamina y/o crizanlizumab, la(s) dosis deben haber sido estables durante al menos 3 meses antes de la primera dosis de AG-946;
• El participante debe comenzar o continuar tomando ácido fólico en el equivalente de al menos 0,8 miligramos por día (mg/día) por vía oral durante la duración del estudio, a menos que el investigador considere que la ingesta dietética de ácido fólico es adecuada;
• El participante tiene una función orgánica adecuada;
• Las participantes femeninas en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa durante la selección;
• Las participantes femeninas en edad fértil y los participantes masculinos que tienen parejas que son mujeres en edad fértil deben aceptar la abstinencia como parte de su estilo de vida habitual o aceptar usar métodos anticonceptivos desde el momento de dar su consentimiento informado hasta 28 días para las mujeres y 90 días para hombres después de la última dosis de AG-946;
• El participante debe estar dispuesto a cumplir con todos los procedimientos del estudio durante la duración del estudio.

Criterio de exclusión:

SCD

• El participante es candidato para un tratamiento potencialmente curativo con trasplante de médula ósea, y para quien la participación en este estudio retrasaría o impediría dicho tratamiento definitivo;
• El participante tiene antecedentes documentados de deficiencia de piruvato quinasa (PKD) o forma específica de glóbulos rojos de mutación de piruvato quinasa (PKLR);
• El participante ha tenido más de 6 crisis vasooclusivas (COV) en los últimos 12 meses que requirieron una visita al hospital, sala de emergencias o clínica;
• El participante está recibiendo terapia de transfusión de glóbulos rojos (RBC) programada regularmente y/o ha recibido una transfusión en los últimos 3 meses antes de la primera dosis de AG-946;
• El participante actualmente recibe tratamiento con voxelotor o cualquier otro agente destinado a aumentar la afinidad de la hemoglobina (Hb)-oxígeno;

• El participante tiene una condición médica significativa que le confiere un riesgo inaceptable para participar en el estudio y/o que podría confundir la interpretación de los datos del estudio de la siguiente manera:

  1. Hipertensión mal controlada (definida como PA sistólica > 150 milímetros de mercurio (mm Hg) o PA diastólica > 90 mm Hg) refractaria al manejo médico
  2. Cualquier historial de insuficiencia cardíaca congestiva; infarto de miocardio; angina de pecho inestable; accidente cerebrovascular hemorrágico, embólico o trombótico; o trombosis venosa reciente o embolia pulmonar o arterial
  3. Arritmias cardíacas consideradas clínicamente significativas por el investigador
  4. QTcF >450 milisegundos (ms), a menos que esté relacionado con bloqueo de rama derecha o izquierda
  5. Colelitiasis o colecistitis clínicamente sintomática
  6. Antecedentes de hepatitis colestásica inducida por fármacos
  7. Sobrecarga de hierro lo suficientemente grave como para dar lugar a un diagnóstico clínico por parte del investigador de disfunción cardíaca, hepática o pancreática.
  8. Tener un diagnóstico de cualquier otro trastorno sanguíneo congénito o adquirido, o cualquier otro proceso hemolítico definido por una prueba de antiglobulina directa positiva, excepto aloinmunización leve como consecuencia de la terapia transfusional.
  9. Prueba positiva para HBsAg o prueba positiva para HCV Ab con evidencia de infección viral activa
  10. Prueba positiva para VIH-1 o -2 Ab
  11. Infección activa que requiere el uso de agentes antimicrobianos parenterales o Grado ≥3 en gravedad
  12. Diabetes mellitus considerada bajo control deficiente por el investigador o que requiere >2 agentes antidiabéticos, incluida la insulina
  13. Antecedentes de cualquier malignidad primaria, excepto cáncer de piel no melanoma tratado de forma curativa, carcinoma de cuello uterino o de mama in situ, cáncer de próstata u otro tumor primario tratado con intención curativa, sin enfermedad activa conocida presente y sin tratamiento administrado durante los últimos 3 años antes de la selección
  14. Hematopoyesis extramedular inestable que podría suponer un riesgo de compromiso neurológico inminente
  15. Antecedentes actuales o recientes de un trastorno psiquiátrico.
• El participante está actualmente inscrito en otro ensayo clínico terapéutico que involucra una terapia en curso con cualquier producto o placebo en investigación o comercializado;
• El participante ha estado expuesto a cualquier fármaco en investigación dentro de los 3 meses o 5 semividas del fármaco, lo que sea más largo, antes de la primera dosis de AG-946;
• El participante ha estado expuesto a cualquier dispositivo en investigación o procedimiento invasivo dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis de AG-946;
• El participante tiene antecedentes de cirugía mayor dentro de los 6 meses posteriores a la entrega del consentimiento informado;
• El participante ha tenido un trasplante previo de médula ósea o de células madre;
• La participante está actualmente embarazada o amamantando;
• El participante ha recibido medicamentos que son fuertes inhibidores de la glicoproteína de permeabilidad (P-gp) dentro de los 5 días o un período de tiempo equivalente a 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis de AG-946;
• El participante ha recibido agentes estimulantes hematopoyéticos dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de AG-946;
• El participante tiene una alergia conocida a cualquiera de los excipientes que se encuentran en AG-946.