Tanulmány az AG-946 biztonságosságának, tolerálhatóságának, farmakokinetikájának és farmakodinamikájának felmérésére egészséges önkénteseknél és sarlósejtes betegségben szenvedőknél

Bevételi kritériumok:

SAD és MAD

• A résztvevő egészséges férfi vagy nő, aki a beleegyezés időpontjában 18 és 55 év közötti, nem fogamzóképes;
• A résztvevő képes megérteni és megalapozott beleegyezését adni a protokoll-specifikus szűrési eljárások elvégzése előtt;
• A résztvevő hajlandó és képes elvégezni az összes vizsgálati értékelést és eljárást;
• A résztvevő testtömege ≥50 kilogramm (kg), testtömeg-indexe ≥18,5 és ≤32 kilogramm négyzetméterenként (kg/m^2) a szűréskor;
• A résztvevő általános egészségi állapota jó, és nincs klinikailag jelentős eltérés a normálistól a kórelőzmény szűrése, a fizikális vizsgálat, az életjelek vagy az elektrokardiogram (EKG) tekintetében;
• A férfi résztvevőknek el kell fogadniuk, hogy szokásos életmódjuk részeként absztinensek, vagy fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a vizsgálati kezelés utolsó adagja után 90 napig;
• A résztvevő nemdohányzó, és a szűrést megelőzően legalább 3 hónapig nem használt nikotin tartalmú termékeket;
• A résztvevő hajlandó tartózkodni a koffein- vagy xanténtartalmú termékektől (pl. kávé, tea, kóla, csokoládé) a vizsgálati kezelés első adagja előtt 48 órában és az utolsó adag vizsgálati kezelés utáni 7 napig;
• A résztvevő hajlandó tartózkodni a marihuána vagy kannabinol tartalmú termékektől a belépés előtt 7 napig, az utolsó látogatásig;
• A résztvevő hajlandó tartózkodni a belépés előtt 72 órával kezdődő megerőltető edzéstől az utolsó látogatásig;
• A résztvevő hajlandó tartózkodni az alkoholfogyasztástól a belépés előtt 7 nappal az utolsó látogatásig;
• A résztvevő beleegyezik, hogy a tanulmányban való részvétel idejére nem ad vérkészítményt;
• A férfi résztvevőknek bele kell egyezniük abba, hogy a vizsgálat időtartama alatt és az utolsó adag után 90 napig nem adnak spermát.

Kizárási kritériumok:

SAD és MAD

• A résztvevő korábban beiratkozott ebbe a vizsgálatba, vagy a vizsgálati kezelés első adagja előtt 3 hónapos vagy 5 felezési idejű vizsgálati gyógyszert kapott, attól függően, hogy melyik a hosszabb;
• A résztvevő korábban megkapta az AG-946-ot, kivéve azokat a résztvevőket, akik az élelmiszer-hatás csoport táplált részében adagolnak;
• A résztvevőnél a Fridericia korrekciós módszerrel (QTcF) alkalmazott pulzusszámmal korrigált QT-intervallum (QTc) >450 milliszekundum (ms) a szűréskor;
• A résztvevő vény nélkül kapható gyógyszert használt (kivéve a rutin vitaminokat) a vizsgálati kezelés első adagját követő 7 napon belül, kivéve, ha klinikailag nem releváns;
• A résztvevő 2 grammnál (g) nagyobb mennyiségben használt acetaminofent bármely 24 órás periódusban, legfeljebb 48 órával a vizsgálati kezelés első adagja előtt;
• A résztvevők klinikailag releváns szűrési laboratóriumi vizsgálati eredményei a normál tartományon kívül esnek;
• a résztvevőnek a kórelőzményében szerepel bármilyen releváns szív- és érrendszeri, vese-, máj-, krónikus légzőszervi vagy gyomor-bélrendszeri betegség; vagy hematológiai, nyirokrendszeri, neurológiai, endokrin, pszichiátriai, mozgásszervi, urogenitális, immunológiai, bőrgyógyászati ​​vagy kötőszöveti betegségek vagy rendellenességek;
• A résztvevőnek súlyos mentális betegsége volt, beleértve, de nem kizárólagosan, a skizofréniát, a bipoláris zavart vagy a súlyos depressziót;
• A résztvevőnek a kórelőzményében bármilyen elsődleges rosszindulatú daganat szerepel, kivéve a bazális sejtes vagy laphámsejtes bőrkarcinómákat vagy az in situ méhnyakrákot vagy más olyan rosszindulatú daganatokat, amelyeket gyógyítólag kezeltek, és a szűrés előtt legalább 5 évig nem mutatkozott betegség;
• A résztvevőn a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 hónapon belül műtéten esett át;
• A résztvevőnek olyan már fennálló állapota van, amely megzavarja a normál gasztrointesztinális anatómiát vagy motilitását, és/vagy a máj- és/vagy vesefunkciót, amely megzavarhatja a vizsgálati kezelés felszívódását, metabolizmusát és/vagy kiválasztódását, vagy korábban kolecisztektómián esett át;
• A résztvevő szisztolés vérnyomása (BP) ≥140 Hgmm vagy diasztolés vérnyomása ≥90 Hgmm 10 perces pihenő után a szűréskor vagy a vizsgálati kezelés első adagolása előtt;
• A résztvevőnek olyan egészségügyi vagy pszichológiai állapota van, amelyről a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy befolyásolja az önkéntest abban, hogy tájékozott beleegyezését adja, együttműködjön és/vagy részt vegyen a vizsgálatban;
• a résztvevő ismert allergiás a vizsgálati kezelés bármely segédanyagára vagy összetevőjére;
• A résztvevő tesztje pozitív hepatitis B felületi antigénre (HBsAg), hepatitis C vírus (HCV) antitestre (Ab) vagy humán immunhiány vírus (HIV) fertőzésre -1 vagy -2 Ab;
• A résztvevő vért adott, vérvesztesége több mint 500 milliliter (ml), vagy vér- vagy plazmatranszfúzióban részesült a szűrést megelőző 3 hónapon belül;
• A résztvevőnek a szűrést megelőző elmúlt 1 évben tiltott kábítószerrel való visszaélése vagy alkoholizmusa volt;
• A résztvevő hetente több mint 21 egység alkoholt fogyasztott a szűrést megelőző elmúlt 1 évben;
• A résztvevő vényköteles gyógyszereket használt a vizsgálati kezelés első adagja előtti 2 héten vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb);
• A résztvevő pozitív szűrést kapott a visszaélést okozó kábítószerekre vagy a vizelet kotininjára >200 nanogramm/ml (ng/ml) a szűréskor vagy a felvételkor; vagy pozitív alkoholszűrő (vizeletvizsgálattal) a felvételkor;
• A résztvevő nem tud megbízhatóan kommunikálni a nyomozóval;
• A résztvevő nem tud, vagy nem valószínű, hogy együttműködik a vizsgálat követelményeivel;
• A résztvevőnek olyan feltétele van, amely a Vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná teszi az önkéntest a felvételre, vagy akadályozhatja az önkéntes részvételét a vizsgálatban vagy annak befejezésében;
• A résztvevő glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz (G6PD) hiánya vagy G6PD aktivitása a normál tartomány alsó határa alatt van a szűrővizsgálaton.

Bevételi kritériumok:

SCD

• A résztvevő férfi vagy nő, aki a beleegyezés időpontjában 18 és 70 év közötti;
• A résztvevő sarlósejtes vérszegénységet dokumentált;
• Tájékozott beleegyezés a protokoll-specifikus szűrési eljárások lefolytatása előtt;
• Ha a résztvevő hidroxi-karbamidot (HU), L-glutamint és/vagy crizanlizumabot szed, a dózis(ok)nak stabilnak kell lenniük legalább 3 hónapig az AG-946 első adagja előtt;
• A résztvevőnek el kell kezdenie vagy folytatnia kell a folsav szedését legalább napi 0,8 milligrammnak megfelelő mennyiségben (mg/nap) szájon át a vizsgálat időtartama alatt, kivéve, ha a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy az étrendi folsavbevitel megfelelő;
• A résztvevő megfelelő szervműködéssel rendelkezik;
• A fogamzóképes korú női résztvevőknek negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűrés során;
• A fogamzóképes korú női résztvevőknek és a fogamzóképes nő partnerekkel rendelkező férfi résztvevőknek vállalniuk kell, hogy szokásos életmódjuk részeként absztinenciát alkalmaznak, vagy fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a tájékozott beleegyezéstől számítva 28 napig nőknél és 90 napig. nappal férfiaknál az AG-946 utolsó adagja után;
• A résztvevőnek késznek kell lennie arra, hogy a vizsgálat időtartama alatt minden vizsgálati eljárást betartson.

Kizárási kritériumok:

SCD

• A résztvevő csontvelő-transzplantációval potenciálisan gyógyító kezelésre jelölt, és akinél a jelen vizsgálatban való részvétel késlelteti vagy kizárná az ilyen végleges kezelést;
• A résztvevő dokumentált piruvát-kináz-hiány (PKD) vagy vörösvérsejt-specifikus piruvát-kináz-mutáció (PKLR) kórtörténetében;
• A résztvevőnek az elmúlt 12 hónapban több mint 6 vazookkluzív krízise (VOC) volt, amely kórházi, sürgősségi vagy klinikai látogatást igényelt;
• A résztvevő rendszeresen ütemezett vörösvérsejt-transzfúziós terápiában részesül, és/vagy transzfúziót kapott az AG-946 első adagja előtti elmúlt 3 hónapban;
• A résztvevő jelenleg voxelotorral vagy bármely más, a hemoglobin (Hb)-oxigén affinitást fokozó szerrel történő kezelésben részesül;

• A résztvevőnek olyan jelentős egészségügyi állapota van, amely elfogadhatatlan kockázatot jelent a vizsgálatban való részvételre nézve, és/vagy amely az alábbiak szerint megzavarhatja a vizsgálati adatok értelmezését:

  1. Gyengén kontrollált magas vérnyomás (meghatározása szerint a szisztolés vérnyomás > 150 higanymilliméter (Hgmm) vagy a diasztolés vérnyomás > 90 Hgmm), amely ellenáll az orvosi kezelésnek
  2. Pangásos szívelégtelenség bármely kórtörténetében; miokardiális infarktus; instabil angina pectoris; vérzéses, embóliás vagy trombózisos stroke; vagy közelmúltban vénás trombózis vagy tüdő- vagy artériás embólia
  3. A vizsgáló által klinikailag jelentősnek ítélt szívritmuszavarok
  4. QTcF >450 ezredmásodperc (ms), kivéve, ha a jobb vagy bal oldali köteg ágblokkjához kapcsolódik
  5. Klinikai tünetekkel járó cholelithiasis vagy epehólyag-gyulladás
  6. Gyógyszer okozta cholestaticus hepatitis anamnézisében
  7. A vas túlterhelés elég súlyos ahhoz, hogy a vizsgáló a szív-, máj- vagy hasnyálmirigy diszfunkció klinikai diagnózisát eredményezze
  8. Bármilyen más veleszületett vagy szerzett vérrendellenesség, vagy bármely más hemolitikus folyamat, amelyet pozitív direkt antiglobulin teszt határoz meg, kivéve a transzfúziós terápia következtében kialakult enyhe alloimmunizációt
  9. Pozitív HBsAg teszt vagy pozitív HCV Ab teszt aktív vírusfertőzéssel
  10. Pozitív HIV-1 vagy -2 Ab teszt
  11. Aktív fertőzés, amely parenterális antimikrobiális szerek alkalmazását igényli, vagy súlyossága ≥3
  12. A vizsgáló által rossz kontroll alatt állónak ítélt cukorbetegség, vagy több mint 2 cukorbetegség elleni szerre van szükség, beleértve az inzulint is.
  13. Bármilyen primer rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve a gyógyítólag kezelt nem melanómás bőrrákot, méhnyak- vagy emlőkarcinómát in situ, prosztatarákot vagy más, gyógyító szándékkal kezelt primer daganatot, nincs ismert aktív betegség, és nem kapott kezelést a szűrést megelőző elmúlt 3 évben
  14. Instabil extramedulláris hematopoiesis, amely küszöbön álló neurológiai kompromittáció kockázatát jelentheti
  15. Pszichiátriai rendellenesség jelenlegi vagy közelmúltbeli története
• A résztvevő jelenleg egy másik terápiás klinikai vizsgálatban vesz részt, amely folyamatban lévő terápiát foglal magában bármely vizsgált vagy forgalomba hozott termékkel vagy placebóval;
• A résztvevő az AG-946 első adagja előtt 3 hónapon belül vagy a gyógyszer 5 felezési idejében – attól függően, hogy melyik a hosszabb – bármilyen vizsgálati gyógyszerrel érintkezett;
• A résztvevő az AG-946 első adagját megelőző 3 hónapon belül bármilyen vizsgálati eszközzel vagy invazív eljárással érintkezett;
• A résztvevőnek a beleegyezés megadását követő 6 hónapon belül jelentős műtéten esett át;
• A résztvevőnek korábban csontvelő- vagy őssejt-transzplantációja volt;
• A résztvevő jelenleg terhes vagy szoptat;
• A résztvevő olyan gyógyszereket kapott, amelyek erősen gátolják a permeabilitás-glikoproteint (P-gp) 5 napon belül vagy 5 felezési időnek megfelelő időkereten belül (amelyik hosszabb) az AG-946 első adagja előtt;
• A résztvevő vérképzőszervi stimuláló szereket kapott az AG-946 első adagja előtt 28 napon belül;
• A résztvevő ismert allergiás az AG-946-ban található bármely segédanyagra.