Tutkimus, jossa arvioidaan AG-946:n turvallisuutta, siedettävyyttä, farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa terveillä vapaaehtoisilla ja osallistujilla, joilla on sirppisolutauti

Sisällyttämiskriteerit:

SAD ja MAD

• Osallistuja on terve mies tai nainen, joka ei ole hedelmällisessä iässä ja joka on suostumushetkellä 18–55-vuotias;
• Osallistuja pystyy ymmärtämään ja antamaan tietoisen suostumuksen ennen protokollakohtaisten seulontatoimenpiteiden suorittamista;
• Osallistuja on halukas ja kykenevä suorittamaan kaikki opintojen arvioinnit ja menettelyt;
• Osallistujan paino on ≥50 kilogrammaa (kg) ja painoindeksi ≥18,5 ja ≤32 kilogrammaa neliömetriä kohden (kg/m^2) seulonnassa;
• Osallistujan yleisterveys on hyvä, eikä hänellä ole kliinisesti merkittäviä poikkeamia normaalista seulontahistorian, fyysisen tutkimuksen, elintoimintojen tai EKG:n osalta;
• Miespuolisten osallistujien on suostuttava olemaan pidättyväisyydestä osana tavanomaista elämäntapaansa tai käytettävä ehkäisyä 90 päivään asti viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen;
• Osallistuja on tupakoimaton eikä ole käyttänyt nikotiinia sisältäviä tuotteita vähintään 3 kuukauteen ennen seulontaa;
• Osallistuja on valmis pidättymään kofeiinia tai ksanteenia sisältävistä tuotteista (esim. kahvi, tee, cola, suklaa) 48 tuntia ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ja 7 päivää viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen;
• Osallistuja on valmis pidättymään marihuanaa tai kannabinolia sisältävistä tuotteista 7 päivää ennen sisäänpääsyä viimeiseen vierailuun asti;
• Osallistuja on valmis pidättäytymään rasittavasta harjoituksesta alkaen 72 tuntia ennen sisäänpääsyä viimeiseen vierailuun asti;
• Osallistuja on valmis pidättäytymään alkoholin käytöstä alkaen 7 päivää ennen sisäänpääsyä viimeiseen vierailuun asti;
• Osallistuja sitoutuu olemaan luovuttamatta verituotteita tutkimukseen osallistumisen aikana;
• Miesosallistujien on suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä tutkimuksen ajaksi ja 90 päivään viimeisen annoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

SAD ja MAD

• Osallistuja on aiemmin ilmoittautunut tähän tutkimukseen tai saanut tutkimuslääkettä, jonka puoliintumisaika on 3 kuukautta tai 5 lääkkeen puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on pidempi, ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta;
• Osallistuja on saanut aiemmin AG-946:n, paitsi osallistujat, jotka antavat ruokinnan vaikutusryhmän syötetyn osan;
• Osallistujan sykekorjattu QT-aika (QTc) Fridericia-korjausmenetelmällä (QTcF) on >450 millisekuntia (ms) seulonnassa;
• Osallistuja on käyttänyt reseptivapaa lääkitystä (pois lukien rutiininomaiset vitamiinit) 7 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta, ellei ole sovittu kliinisesti merkityksettömäksi;
• Osallistuja on käyttänyt asetaminofeenia yli 2 grammaa (g) minkä tahansa 24 tunnin aikana 48 tuntia ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta;
• Osallistujilla on kliinisesti merkityksellisiä seulontalaboratoriotestien tuloksia normaalin alueen ulkopuolella;
• Osallistujalla on ollut jokin asiaankuuluva sydän- ja verisuoni-, munuais-, maksa-, krooninen hengitystie- tai maha-suolikanavan sairaus; tai hematologinen, lymfaattinen, neurologinen, endokriininen, psykiatrinen, tuki- ja liikuntaelinjärjestelmä, urogenitaalinen, immunologinen, dermatologinen tai sidekudossairaus tai -häiriöt;
• Osallistujalla on ollut vakava mielisairaus, joka sisältää muun muassa skitsofrenian, kaksisuuntaisen mielialahäiriön tai vakavan masennuksen;
• Osallistujalla on ollut mikä tahansa primaarinen pahanlaatuinen kasvain, lukuun ottamatta ihon tyvisolu- tai okasolusyöpää tai kohdunkaulan karsinoomaa in situ tai muita pahanlaatuisia kasvaimia, joita on hoidettu parantavasti ja joissa ei ole merkkejä sairaudesta vähintään 5 vuoteen ennen seulontaa;
• Osallistujalle on tehty leikkaus 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta;
• Osallistujalla on aiempi sairaus, joka häiritsee normaalia maha-suolikanavan anatomiaa tai motiliteettia ja/tai maksan ja/tai munuaisten toimintaa, joka voi häiritä tutkimushoidon imeytymistä, aineenvaihduntaa ja/tai erittymistä, tai hänelle on aiemmin tehty kolekystektomia;
• Osallistujan systolinen verenpaine (BP) on ≥ 140 mm Hg tai diastolinen verenpaine ≥ 90 mm Hg 10 minuutin tauon jälkeen seulonnassa tai ennen tutkimushoidon ensimmäistä annosta;
• Osallistujalla on lääketieteellinen tai psykologinen tila, jonka tutkija katsoo todennäköisesti häiritsevän vapaaehtoisen kykyä antaa tietoinen suostumus, tehdä yhteistyötä ja/tai osallistua tutkimukseen;
• Osallistujalla on tunnettu allergia jollekin tutkimushoidon apuaineelle tai komponentille;
• Osallistujan testit ovat positiivisia hepatiitti B -pinta-antigeenille (HBsAg), hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineelle (Ab) tai ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) infektiolle -1 tai -2 Ab;
• Osallistuja on luovuttanut verta, hänen verenmenetys on yli 500 millilitraa (ml) tai hän on saanut veren tai plasman siirtoa 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa;
• Osallistujalla on ollut laittomien huumeiden väärinkäyttöä tai alkoholismia viimeisen vuoden aikana ennen seulontaa;
• Osallistuja on juonut yli 21 yksikköä alkoholia viikossa viimeisen vuoden aikana ennen seulontaa;
• Osallistuja on käyttänyt reseptilääkkeitä 2 viikon tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta;
• Osallistujalla on positiivinen seulonta huumeiden tai virtsan kotiniinin suhteen >200 nanogrammaa millilitrassa (ng/ml) seulonnan tai vastaanoton yhteydessä; tai positiivinen seulonta alkoholin varalta (virtsan analyysin kautta) sisäänpääsyn yhteydessä;
• Osallistuja ei voi kommunikoida luotettavasti tutkijan kanssa;
• Osallistuja ei voi tehdä tai ei todennäköisesti tee yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten mukaisesti;
• Osallistujalla on ehtoja, jotka tutkijan harkinnan mukaan tekisivät vapaaehtoisesta sopimattomaksi ilmoittautumiseen tai voisivat häiritä vapaaehtoisen osallistumista tutkimukseen tai sen loppuun saattamista;
• Osallistujalla on tiedossa glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin (G6PD) puutos tai G6PD-aktiivisuus normaalin alarajan alapuolella seulontakäynnillä.

Sisällyttämiskriteerit:

SCD

• Osallistuja on mies tai nainen, joka on suostumushetkellä 18–70-vuotias;
• Osallistujalla on dokumentoitu sirppisoluanemia;
• Tietoon perustuva suostumus ennen protokollakohtaisten seulontatoimenpiteiden suorittamista;
• Jos osallistuja käyttää hydroksiureaa (HU), L-glutamiinia ja/tai krizanlitsumabia, annoksen (annosten) on oltava vakaa vähintään 3 kuukautta ennen ensimmäistä AG-946-annosta;
• Osallistujan on aloitettava tai jatkettava foolihapon ottamista vähintään 0,8 milligrammaa päivässä (mg/vrk) suun kautta tutkimuksen ajan, ellei tutkija katso, että foolihapon saanti ruokavaliosta on riittävä;
• Osallistujalla on riittävä elintoiminto;
• Naispuolisilla osallistujilla, jotka ovat hedelmällisessä iässä, tulee olla negatiivinen raskaustesti seulonnan aikana;
• Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten osallistujien ja miespuolisten osallistujien, joiden kumppanit ovat hedelmällisessä iässä olevia naisia, on suostuttava olemaan raittius osana tavanomaista elämäntapaansa tai suostuttava käyttämään ehkäisyä tietoisen suostumuksen antamisesta 28 päivään naisilla ja 90 päivään. päivää miehillä viimeisen AG-946-annoksen jälkeen;
• Osallistujan tulee olla valmis noudattamaan kaikkia opiskelumenettelyjä tutkimuksen ajan.

Poissulkemiskriteerit:

SCD

• Osallistuja on ehdokas mahdollisesti parantavaan hoitoon luuytimensiirrolla, ja jolle osallistuminen tähän tutkimukseen viivästyisi tai estäisi tällaisen lopullisen hoidon;
• Osallistujalla on dokumentoitu pyruvaattikinaasipuutos (PKD) tai punasoluspesifinen pyruvaattikinaasimutaatio (PKLR);
• Osallistujalla on ollut yli kuusi vaso-okklusiivista kriisiä (VOC) viimeisten 12 kuukauden aikana, jotka vaativat sairaalassa, ensiapupoliklinikalla tai klinikalla käyntiä;
• Osallistuja saa säännöllistä punasolujen (RBC) siirtohoitoa ja/tai hän on saanut verensiirron viimeisten 3 kuukauden aikana ennen ensimmäistä AG-946-annosta;
• Osallistuja saa parhaillaan hoitoa voxelotorilla tai millä tahansa muulla hemoglobiinin (Hb)-happiaffiniteettia lisäävällä aineella;

• Osallistujalla on merkittävä sairaus, joka aiheuttaa tutkimukseen osallistumiselle kohtuuttoman riskin ja/tai joka voi häiritä tutkimustietojen tulkintaa seuraavasti:

  1. Huonosti hallittu verenpainetauti (määritelty systoliseksi verenpaineeksi > 150 elohopeamillimetriä (mm Hg) tai diastoliseksi verenpaineeksi > 90 mm Hg) ei kestä lääketieteellistä hoitoa
  2. Mikä tahansa kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan historia; sydäninfarkti; epästabiili angina pectoris; hemorraginen, embolinen tai tromboottinen aivohalvaus; tai äskettäinen laskimotromboosi tai keuhko- tai valtimoembolia
  3. Sydämen rytmihäiriöt, jotka tutkija arvioi kliinisesti merkittäviksi
  4. QTcF >450 millisekuntia (ms), ellei se liity oikean tai vasemman nipun haaralohkoon
  5. Kliinisesti oireinen sappikivitauti tai kolekystiitti
  6. Lääkkeiden aiheuttama kolestaattinen hepatiitti historia
  7. Raudan ylikuormitus on riittävän vakava johtaakseen tutkijan kliiniseen diagnoosiin sydämen, maksan tai haiman toimintahäiriöstä
  8. Sinulla on diagnosoitu jokin muu synnynnäinen tai hankittu verisairaus tai mikä tahansa muu hemolyyttinen prosessi positiivisen suoran antiglobuliinitestin perusteella, lukuun ottamatta lievää alloimmunisaatiota verensiirtohoidon seurauksena
  9. Positiivinen testi HBsAg:lle tai positiivinen testi HCV Ab:lle, jossa on näyttöä aktiivisesta virusinfektiosta
  10. Positiivinen testi HIV-1 tai -2 Ab:lle
  11. Aktiivinen infektio, joka vaatii parenteraalisten mikrobilääkkeiden käyttöä tai vaikeusaste ≥3
  12. Diabetes mellitus, jonka tutkija arvioi olevan huonosti hallinnassa tai vaatii >2 diabeteslääkettä, mukaan lukien insuliini
  13. Aiemmat primaariset pahanlaatuiset kasvaimet lukuun ottamatta parantavasti hoidettuja ei-melanooma-ihosyöpää, kohdunkaulan tai rintasyöpää in situ, eturauhassyöpää tai muuta primaarista kasvainta, joka on hoidettu parantavalla tarkoituksella, ei tunnettua aktiivista sairautta eikä hoitoa ole annettu viimeisen 3 vuoden aikana ennen seulontaa
  14. Epästabiili ekstramedullaarinen hematopoieesi, joka voi aiheuttaa välittömän neurologisen kompromissin riskin
  15. Nykyinen tai lähihistoria psykiatrinen häiriö
• Osallistuja on tällä hetkellä ilmoittautunut toiseen terapeuttiseen kliiniseen tutkimukseen, joka sisältää meneillään olevan hoidon millä tahansa tutkittavalla tai markkinoidulla tuotteella tai lumelääkkeellä;
• Osallistuja on altistunut jollekin tutkimuslääkkeelle 3 kuukauden tai 5 lääkkeen puoliintumisajan kuluessa ennen ensimmäistä AG-946-annosta sen mukaan, kumpi on pidempi;
• Osallistuja on altistunut mille tahansa tutkimuslaitteelle tai invasiiviselle toimenpiteelle 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä AG-946-annosta;
• Osallistujalla on ollut suuri leikkaus 6 kuukauden sisällä tietoisen suostumuksen antamisesta;
• Osallistujalle on aiemmin tehty luuydin- tai kantasolusiirto;
• Osallistuja on tällä hetkellä raskaana tai imettää;
• Osallistuja on saanut lääkkeitä, jotka ovat voimakkaita permeabiliteetti-glykoproteiinin (P-gp) estäjiä 5 päivän sisällä tai viittä puoliintumisaikaa vastaavan ajanjakson (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen ensimmäistä AG-946-annosta;
• Osallistuja on saanut hematopoieettisia stimuloivia aineita 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä AG-946-annosta;
• Osallistujalla on tunnettu allergia jollekin AG-946:ssa löydetylle apuaineelle.