Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von AG-946 bei gesunden Freiwilligen und Teilnehmern mit Sichelzellanämie

Einschlusskriterien:

TRAURIG und VERRÜCKT

• Der Teilnehmer ist ein gesunder Mann oder eine Frau im nicht gebärfähigen Alter im Alter von 18 bis einschließlich 55 Jahren zum Zeitpunkt der Einwilligung;
• Der Teilnehmer ist in der Lage, vor der Durchführung von protokollspezifischen Screening-Verfahren seine informierte Zustimmung zu verstehen und zu erteilen;
• Der Teilnehmer ist bereit und in der Lage, alle Studienbewertungen und -verfahren zu absolvieren;
• Der Teilnehmer hat beim Screening ein Körpergewicht von ≥ 50 Kilogramm (kg) und einen Body-Mass-Index von ≥ 18,5 und ≤ 32 Kilogramm pro Quadratmeter (kg/m^2);
• Der Teilnehmer befindet sich in einem guten allgemeinen Gesundheitszustand ohne klinisch signifikante Abweichungen vom Normalwert beim Screening der Anamnese, der körperlichen Untersuchung, der Vitalfunktionen oder des Elektrokardiogramms (EKG);
• Männliche Teilnehmer müssen zustimmen, bis zu 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung abstinent als Teil ihres üblichen Lebensstils zu sein oder Verhütungsmittel zu verwenden;
• Der Teilnehmer ist Nichtraucher und hat vor dem Screening mindestens 3 Monate lang keine nikotinhaltigen Produkte verwendet;
• Der Teilnehmer ist bereit, koffein- oder xanthenhaltige Produkte (z. B. Kaffee, Tee, Cola, Schokolade) für 48 Stunden vor der ersten Dosis der Studienbehandlung bis 7 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu unterlassen;
• Der Teilnehmer ist bereit, 7 Tage vor der Zulassung bis zum letzten Besuch auf Marihuana- oder Cannabinol-haltige Produkte zu verzichten;
• Der Teilnehmer ist bereit, ab 72 Stunden vor der Aufnahme bis zum letzten Besuch auf anstrengende Übungen zu verzichten;
• Der Teilnehmer ist bereit, ab 7 Tage vor der Aufnahme bis zum letzten Besuch auf Alkohol zu verzichten;
• Der Teilnehmer stimmt zu, für die Dauer der Studienteilnahme keine Blutprodukte zu spenden;
• Männliche Teilnehmer müssen zustimmen, für die Dauer der Studie und für 90 Tage nach der letzten Dosis kein Sperma zu spenden.

Ausschlusskriterien:

TRAURIG und VERRÜCKT

• Der Teilnehmer hat sich zuvor in diese Studie eingeschrieben oder hat ein Prüfpräparat mit 3 Monaten oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, was länger ist, vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erhalten;
• Der Teilnehmer hat zuvor AG-946 erhalten, mit Ausnahme von Teilnehmern, die in der Ernährungsportion der Nahrungsmittelwirkungsgruppe dosieren;
• Der Teilnehmer hat beim Screening ein herzfrequenzkorrigiertes QT-Intervall (QTc)-Intervall unter Verwendung der Fridericia-Korrekturmethode (QTcF) > 450 Millisekunden (ms);
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung rezeptfreie Medikamente (mit Ausnahme von Routinevitaminen) eingenommen, es sei denn, dies wurde als nicht klinisch relevant vereinbart;
• Der Teilnehmer hat in einem Zeitraum von 24 Stunden bis zu 48 Stunden vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mehr als 2 Gramm (g) Paracetamol verwendet;
• Teilnehmer hat klinisch relevante Screening-Labortestergebnisse außerhalb des normalen Bereichs;
• Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte mit relevanten kardiovaskulären, renalen, hepatischen, chronischen Atemwegs- oder Magen-Darm-Erkrankungen; oder hämatologische, lymphatische, neurologische, endokrine, psychiatrische, muskuloskelettale, urogenitale, immunologische, dermatologische oder Bindegewebserkrankungen oder -störungen;
• Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte mit schweren psychischen Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Schizophrenie, bipolare Störung oder schwere Depression;
• Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte von primären malignen Erkrankungen, mit Ausnahme von Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut oder Zervixkarzinom in situ oder anderen bösartigen Erkrankungen, die kurativ behandelt wurden und für mindestens 5 Jahre vor dem Screening keine Anzeichen einer Erkrankung aufweisen;
• Der Teilnehmer wurde innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung operiert;
• Der Teilnehmer hat eine bereits bestehende Erkrankung, die die normale gastrointestinale Anatomie oder Motilität und/oder die Leber- und/oder Nierenfunktion beeinträchtigt, die die Absorption, den Metabolismus und/oder die Ausscheidung des Studienmedikaments beeinträchtigen könnte, oder hat sich zuvor einer Cholezystektomie unterzogen;
• Der Teilnehmer hat einen systolischen Blutdruck (BD) von ≥ 140 mm Hg oder einen diastolischen BD von ≥ 90 mm Hg nach 10 Minuten Ruhe beim Screening oder vor der ersten Dosis der Studienbehandlung;
• Der Teilnehmer hat einen medizinischen oder psychologischen Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes wahrscheinlich die Fähigkeit des Freiwilligen beeinträchtigt, eine Einverständniserklärung abzugeben, zu kooperieren und/oder an der Studie teilzunehmen;
• Der Teilnehmer hat eine bekannte Allergie gegen einen der Hilfsstoffe oder Komponenten der Studienbehandlung;
• Test des Teilnehmers positiv auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper (Ab) oder Human Immunodeficiency Virus (HIV)-Infektion -1 oder -2 Ab;
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening Blut gespendet, einen Blutverlust von mehr als 500 Millilitern (ml) erlitten oder eine Blut- oder Plasmatransfusion erhalten;
• Der Teilnehmer hat in den letzten 1 Jahr vor dem Screening eine Vorgeschichte von illegalem Drogenmissbrauch oder Alkoholismus;
• Der Teilnehmer hat in den letzten 1 Jahr vor dem Screening mehr als 21 Einheiten Alkohol pro Woche konsumiert;
• Der Teilnehmer hat verschreibungspflichtige Medikamente innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung verwendet;
• Der Teilnehmer hat beim Screening oder bei der Aufnahme ein positives Screening auf Missbrauchsdrogen oder Cotinin im Urin von >200 Nanogramm pro Milliliter (ng/ml); oder ein positiver Alkoholtest (über Urinanalyse) bei der Aufnahme;
• Der Teilnehmer kann nicht zuverlässig mit dem Ermittler kommunizieren;
• Der Teilnehmer kann oder wird wahrscheinlich nicht mit den Anforderungen der Studie kooperieren;
• Der Teilnehmer hat irgendwelche Bedingungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Freiwilligen für die Einschreibung ungeeignet machen oder die Teilnahme des Freiwilligen an oder den Abschluss der Studie beeinträchtigen könnten;
• Der Teilnehmer hat einen bekannten Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel oder eine G6PD-Aktivität unterhalb der Untergrenze des Normalbereichs beim Screening-Besuch.

Einschlusskriterien:

SCD

• Der Teilnehmer ist ein Mann oder eine Frau im Alter von 18 bis einschließlich 70 Jahren zum Zeitpunkt der Zustimmung;
• Der Teilnehmer hat Sichelzellenanämie dokumentiert;
• Einverständniserklärung vor der Durchführung protokollspezifischer Screening-Verfahren;
• Wenn der Teilnehmer Hydroxyharnstoff (HU), L-Glutamin und/oder Crizanlizumab einnimmt, müssen die Dosis(en) vor der ersten Dosis von AG-946 mindestens 3 Monate lang stabil gewesen sein;
• Der Teilnehmer muss mit der oralen Einnahme von Folsäure in einer Menge von mindestens 0,8 Milligramm pro Tag (mg/Tag) für die Dauer der Studie beginnen oder fortfahren, es sei denn, der Prüfarzt erachtet die Einnahme von Folsäure mit der Nahrung als angemessen;
• Der Teilnehmer hat eine ausreichende Organfunktion;
• Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen während des Screenings einen negativen Schwangerschaftstest haben;
• Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter und männliche Teilnehmer mit Partnern im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, als Teil ihres üblichen Lebensstils abstinent zu sein oder sich bereit erklären, Verhütungsmittel ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis zu 28 Tagen für Frauen und 90 zu verwenden Tage für Männer nach der letzten Dosis von AG-946;
• Der Teilnehmer muss bereit sein, alle Studienverfahren für die Dauer der Studie einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

SCD

• Der Teilnehmer ist ein Kandidat für eine potenziell kurative Behandlung mit Knochenmarktransplantation und für wen die Teilnahme an dieser Studie eine solche endgültige Behandlung verzögern oder ausschließen würde;
• Der Teilnehmer hat eine dokumentierte Vorgeschichte von Pyruvatkinase-Mangel (PKD) oder Erythrozyten-spezifische Form der Pyruvatkinase (PKLR)-Mutation;
• Der Teilnehmer hatte in den letzten 12 Monaten mehr als 6 vasookklusive Krisen (VOCs), die einen Besuch im Krankenhaus, in der Notaufnahme oder in der Klinik erforderten;
• Der Teilnehmer erhält eine regelmäßig geplante Transfusionstherapie mit roten Blutkörperchen (RBC) und/oder hat innerhalb der letzten 3 Monate vor der ersten Dosis von AG-946 eine Transfusion erhalten;
• Der Teilnehmer erhält derzeit eine Behandlung mit Voxelotor oder einem anderen Wirkstoff, der die Hämoglobin (Hb)-Sauerstoff-Affinität erhöhen soll;

• Der Teilnehmer hat einen signifikanten medizinischen Zustand, der ein inakzeptables Risiko für die Teilnahme an der Studie darstellt und/oder die Interpretation der Studiendaten wie folgt verfälschen könnte:

  1. Schlecht eingestellter Bluthochdruck (definiert als systolischer Blutdruck >150 Millimeter Quecksilbersäule (mmHg) oder diastolischer Blutdruck >90 mmHg), der auf eine medizinische Behandlung nicht anspricht
  2. Jede Vorgeschichte von kongestiver Herzinsuffizienz; Herzinfarkt; instabile Angina pectoris; hämorrhagischer, embolischer oder thrombotischer Schlaganfall; oder kürzlich aufgetretene Venenthrombose oder Lungen- oder Arterienembolie
  3. Herzrhythmusstörungen, die vom Prüfarzt als klinisch signifikant beurteilt wurden
  4. QTcF > 450 Millisekunden (ms), sofern nicht im Zusammenhang mit Rechts- oder Linksschenkelblock
  5. Klinisch symptomatische Cholelithiasis oder Cholezystitis
  6. Vorgeschichte einer medikamenteninduzierten cholestatischen Hepatitis
  7. Eisenüberladung, die so schwerwiegend ist, dass der Prüfarzt eine klinische Diagnose einer kardialen, hepatischen oder pankreatischen Dysfunktion stellt
  8. Eine Diagnose einer anderen angeborenen oder erworbenen Bluterkrankung oder eines anderen hämolytischen Prozesses haben, wie durch einen positiven direkten Antiglobulintest definiert, mit Ausnahme einer leichten Alloimmunisierung als Folge einer Transfusionstherapie
  9. Positiver Test auf HBsAg oder positiver Test auf HCV-Ab mit Hinweis auf eine aktive Virusinfektion
  10. Positiver Test auf HIV-1 oder -2 Ab
  11. Aktive Infektion, die die Anwendung parenteraler antimikrobieller Mittel erfordert oder Schweregrad ≥3
  12. Diabetes mellitus, der vom Prüfarzt als unter schlechter Kontrolle beurteilt wurde oder mehr als 2 Antidiabetika, einschließlich Insulin, erforderte
  13. Vorgeschichte einer primären Malignität, mit Ausnahme von kurativ behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs, Zervix- oder Brustkarzinom in situ, Prostatakrebs oder einem anderen Primärtumor, der mit kurativer Absicht behandelt wurde, keine bekannte aktive Krankheit vorhanden ist und keine Behandlung in den letzten 3 Jahren vor dem Screening durchgeführt wurde
  14. Instabile extramedulläre Hämatopoese, die das Risiko einer unmittelbar bevorstehenden neurologischen Beeinträchtigung darstellen könnte
  15. Aktuelle oder jüngere Vorgeschichte einer psychiatrischen Störung
• Der Teilnehmer ist derzeit in eine andere therapeutische klinische Studie eingeschrieben, die eine laufende Therapie mit einem Prüfprodukt oder vermarkteten Produkt oder Placebo umfasst;
• Der Teilnehmer war innerhalb von 3 Monaten oder 5 Halbwertszeiten des Medikaments, je nachdem, was länger ist, vor der ersten Dosis von AG-946 einem Prüfpräparat ausgesetzt;
• Der Teilnehmer war innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis von AG-946 einem Prüfgerät oder einem invasiven Verfahren ausgesetzt;
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 6 Monaten nach Einverständniserklärung eine größere Operation in der Vorgeschichte hinter sich;
• Der Teilnehmer hatte zuvor eine Knochenmark- oder Stammzelltransplantation;
• Die Teilnehmerin ist derzeit schwanger oder stillt;
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 5 Tagen oder einem Zeitrahmen von 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis von AG-946 Medikamente erhalten, die starke Inhibitoren des Permeabilitäts-Glykoproteins (P-gp) sind;
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von AG-946 blutbildende Stimulanzien erhalten;
• Der Teilnehmer hat eine bekannte Allergie gegen einen der in AG-946 enthaltenen Hilfsstoffe.