Исследование по оценке безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики AG-946 у здоровых добровольцев и у участников с серповидноклеточной анемией

Критерии включения:

САД и БЕЗУМИЕ

• Участник — здоровый мужчина или женщина недетородного возраста в возрасте от 18 до 55 лет включительно на момент получения согласия;
• Участник может понять и дать информированное согласие перед проведением любых процедур скрининга для конкретного протокола;
• Участник желает и может выполнить все оценки и процедуры исследования;
• Участник имеет массу тела ≥50 кг (кг) и индекс массы тела ≥18,5 и ≤32 кг на квадратный метр (кг/м^2) на скрининге;
• Участник находится в хорошем общем состоянии здоровья без клинически значимых отклонений от нормы при скрининге истории болезни, физическом осмотре, показателях жизнедеятельности или электрокардиограмме (ЭКГ);
• Участники мужского пола должны согласиться воздерживаться от употребления алкоголя в рамках своего обычного образа жизни или использовать противозачаточные средства в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата;
• Участник не курит и не употреблял никотинсодержащие продукты не менее 3 месяцев до скрининга;
• Участник готов воздерживаться от продуктов, содержащих кофеин или ксантен (например, кофе, чай, кола, шоколад) в течение 48 часов до приема первой дозы исследуемого препарата и в течение 7 дней после приема последней дозы исследуемого препарата;
• Участник готов воздержаться от продуктов, содержащих марихуану или каннабинол, в течение 7 дней до поступления во время последнего визита;
• Участник готов воздерживаться от тяжелых физических упражнений, начиная с 72 часов до поступления и до последнего визита;
• Участник готов воздерживаться от употребления алкоголя, начиная с 7 дней до поступления и до последнего визита;
• Участник соглашается не сдавать продукты крови на время участия в исследовании;
• Участники мужского пола должны согласиться не сдавать сперму на время исследования и в течение 90 дней после последней дозы.

Критерий исключения:

САД и БЕЗУМИЕ

• Участник ранее участвовал в этом исследовании или получал исследуемый препарат с периодом полураспада 3 или 5 месяцев, в зависимости от того, что дольше, до первой дозы исследуемого препарата;
• Участник ранее получал AG-946, за исключением участников, получавших дозу в группе с пищевым эффектом;
• У участника интервал QT (QTc) с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием метода коррекции Fridericia (QTcF) > 450 миллисекунд (мс) при скрининге;
• Участник использовал безрецептурные лекарства (за исключением обычных витаминов) в течение 7 дней после первой дозы исследуемого препарата, если только не согласовано, что это не имеет клинического значения;
• Участник использовал ацетаминофен в дозе более 2 граммов (г) в течение любого 24-часового периода до 48 часов до первой дозы исследуемого препарата;
• У участников клинически значимые результаты скрининговых лабораторных тестов выходят за пределы нормы;
• У участника в анамнезе есть какие-либо соответствующие сердечно-сосудистые, почечные, печеночные, хронические респираторные или желудочно-кишечные заболевания; или гематологические, лимфатические, неврологические, эндокринные, психиатрические, скелетно-мышечные, мочеполовые, иммунологические, дерматологические заболевания или нарушения соединительной ткани;
• У участника в анамнезе серьезные психические заболевания, включая, помимо прочего, шизофрению, биполярное расстройство или глубокую депрессию;
• Участник имеет в анамнезе какое-либо первичное злокачественное новообразование, за исключением базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи или рака шейки матки in situ или других злокачественных новообразований, которые подвергались радикальному лечению и не имели признаков заболевания в течение как минимум 5 лет до скрининга;
• Участник перенес операцию в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата;
• У участника есть ранее существовавшее заболевание, которое мешает нормальной анатомии или моторике желудочно-кишечного тракта и/или функции печени и/или почек, что может повлиять на всасывание, метаболизм и/или выведение исследуемого препарата, или ранее перенес холецистэктомию;
• У участника систолическое артериальное давление (АД) ≥140 мм рт.ст. или диастолическое АД ≥90 мм рт.ст. после 10-минутного отдыха при скрининге или до первого приема исследуемого препарата;
• участник имеет медицинское или психологическое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать добровольцу дать информированное согласие, сотрудничать и/или участвовать в исследовании;
• У участника имеется известная аллергия на какие-либо вспомогательные вещества или компоненты исследуемого препарата;
• Положительный результат теста участника на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), антитела к вирусу гепатита С (HCV) (Ab) или инфекцию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) -1 или -2 Ab;
• Участник сдал кровь, имел кровопотерю более 500 миллилитров (мл) или получил переливание крови или плазмы в течение 3 месяцев до скрининга;
• Участник имел историю злоупотребления запрещенными наркотиками или алкоголизма в течение последнего 1 года до скрининга;
• Участник употреблял более 21 единицы алкоголя в неделю в течение последнего 1 года перед скринингом;
• Участник использовал рецептурные препараты в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы исследуемого препарата;
• У участника есть положительный результат скрининга на наркотики или содержание котинина в моче > 200 нанограммов на миллилитр (нг/мл) при скрининге или при поступлении; или положительный скрининг на алкоголь (по анализу мочи) при поступлении;
• Участник не может надежно общаться с Исследователем;
• Участник не может или вряд ли будет сотрудничать с требованиями исследования;
• наличие у участника каких-либо заболеваний, которые, по мнению исследователя, могут сделать добровольца непригодным для включения в исследование или могут помешать его участию или завершению исследования;
• У участника был известный дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) или активность G6PD ниже нижнего предела нормального диапазона во время скринингового визита.

Критерии включения:

SCD

• Участник — мужчина или женщина в возрасте от 18 до 70 лет включительно на момент согласия;
• У участника задокументирована серповидноклеточная анемия;
• Предоставили информированное согласие перед проведением любых процедур скрининга по конкретному протоколу;
• Если участник принимает гидроксимочевину (HU), L-глутамин и/или кризанлизумаб, доза (дозы) должна быть стабильной в течение как минимум 3 месяцев до первой дозы AG-946;
• Участник должен начать или продолжать принимать фолиевую кислоту в эквиваленте не менее 0,8 миллиграмма в день (мг/день) перорально на протяжении всего исследования, если только исследователь не считает, что потребление фолиевой кислоты с пищей является адекватным;
• У участника адекватная функция органов;
• Женщины-участницы, способные к деторождению, должны иметь отрицательный результат теста на беременность во время скрининга;
• Участники-женщины, способные к деторождению, и участники-мужчины, партнеры которых являются женщинами с потенциалом деторождения, должны дать согласие на воздержание в рамках своего обычного образа жизни или согласие на использование противозачаточных средств с момента предоставления информированного согласия до 28 дней для женщин и 90 дней. дни для мужчин после последней дозы AG-946;
• Участник должен быть готов соблюдать все процедуры исследования на протяжении всего исследования.

Критерий исключения:

SCD

• Участник является кандидатом на потенциально излечивающее лечение трансплантацией костного мозга, и для которого участие в этом исследовании задержит или предотвратит такое окончательное лечение;
• У участника есть задокументированный анамнез дефицита пируваткиназы (PKD) или мутация специфической для эритроцитов формы пируваткиназы (PKLR);
• У участника было более 6 вазоокклюзионных кризов (ЛОК) за последние 12 месяцев, которые потребовали посещения больницы, отделения неотложной помощи или клиники;
• Участник регулярно получает трансфузию эритроцитарной массы (эритроцитарной массы) и/или получил переливание в течение последних 3 месяцев до первой дозы AG-946;
• В настоящее время участник получает лечение вокселотором или любым другим средством, предназначенным для повышения сродства гемоглобина (Hb) к кислороду;

• У участника серьезное заболевание, которое создает неприемлемый риск для участия в исследовании и/или может исказить интерпретацию данных исследования следующим образом:

  1. Плохо контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое АД >150 миллиметров ртутного столба (мм рт.ст.) или диастолическое АД >90 мм рт.ст.), рефрактерная к медикаментозному лечению
  2. Любая история застойной сердечной недостаточности; инфаркт миокарда; нестабильная стенокардия; геморрагический, эмболический или тромботический инсульт; или недавний венозный тромбоз или легочная или артериальная эмболия
  3. Сердечные аритмии, оцененные исследователем как клинически значимые
  4. QTcF > 450 миллисекунд (мс), если это не связано с блокадой правой или левой ножки пучка Гиса.
  5. Клинически симптоматическая желчнокаменная болезнь или холецистит
  6. Лекарственный холестатический гепатит в анамнезе
  7. Перегрузка железом, достаточно серьезная, чтобы привести к клинической диагностике дисфункции сердца, печени или поджелудочной железы исследователем.
  8. Иметь диагноз любого другого врожденного или приобретенного заболевания крови или любого другого гемолитического процесса, определяемого положительным прямым антиглобулиновым тестом, за исключением легкой аллоиммунизации в результате трансфузионной терапии.
  9. Положительный тест на HBsAg или положительный тест на антитела к ВГС с признаками активной вирусной инфекции
  10. Положительный тест на антитела к ВИЧ-1 или -2
  11. Активная инфекция, требующая применения парентеральных противомикробных препаратов или степень тяжести ≥3.
  12. Сахарный диабет, который, по оценке исследователя, находится под плохим контролем или требует > 2 противодиабетических средств, включая инсулин
  13. Любое первичное злокачественное новообразование в анамнезе, за исключением радикально леченного немеланомного рака кожи, карциномы шейки матки или молочной железы in situ, рака предстательной железы или другой первичной опухоли, леченной с лечебной целью, при отсутствии известного активного заболевания и отсутствии лечения в течение последних 3 лет до скрининга.
  14. Нестабильный экстрамедуллярный гемопоэз, который может представлять риск неизбежных неврологических нарушений
  15. Текущая или недавняя история психического расстройства
• Участник в настоящее время включен в другое терапевтическое клиническое исследование, включающее текущую терапию любым исследуемым или продаваемым продуктом или плацебо;
• Участник подвергался воздействию любого исследуемого препарата в течение 3 месяцев или 5 периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что дольше, до первой дозы AG-946;
• Участник подвергался воздействию любого исследуемого устройства или инвазивной процедуры в течение 3 месяцев до первой дозы AG-946;
• У участника в анамнезе были серьезные операции в течение 6 месяцев после предоставления информированного согласия;
• У участника ранее была трансплантация костного мозга или стволовых клеток;
• участница в настоящее время беременна или кормит грудью;
• Участник получил лекарства, которые являются сильными ингибиторами гликопротеина проницаемости (P-gp) в течение 5 дней или временных рамок, эквивалентных 5 периодам полураспада (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы AG-946;
• Участник получил гемопоэтические стимуляторы в течение 28 дней до первой дозы AG-946;
• У участника есть известная аллергия на любой из вспомогательных веществ, содержащихся в AG-946.