En studie for å vurdere sikkerheten, tolerabiliteten, farmakokinetikken og farmakodynamikken til AG-946 hos friske frivillige og hos deltakere med sigdcellesykdom

Inklusjonskriterier:

TRIST og SIN

• Deltakeren er en sunn mann eller kvinne i ikke-fertil alder i alderen 18 til 55 år inklusive på tidspunktet for samtykke;
• Deltakeren er i stand til å forstå og gi informert samtykke før gjennomføring av noen protokollspesifikke screeningprosedyrer;
• Deltakeren er villig og i stand til å fullføre alle studievurderinger og prosedyrer;
• Deltakeren har en kroppsvekt ≥50 kilogram (kg) og kroppsmasseindeks ≥18,5 og ≤32 kilogram per kvadratmeter (kg/m^2) ved screening;
• Deltakeren er i god generell helse uten klinisk signifikante avvik fra normalen i screening av medisinsk historie, fysisk undersøkelse, vitale tegn eller elektrokardiogram (EKG);
• Mannlige deltakere må godta å være avholdende som en del av deres vanlige livsstil eller bruke prevensjon opptil 90 dager etter siste dose av studiebehandlingen;
• Deltakeren er ikke-røyker og har ikke brukt nikotinholdige produkter på minst 3 måneder før screening;
• Deltakeren er villig til å avstå fra koffein- eller xantenholdige produkter (f.eks. kaffe, te, cola, sjokolade) i 48 timer før den første dosen av studiebehandlingen til 7 dager etter den siste dosen av studiebehandlingen;
• Deltakeren er villig til å avstå fra marihuana- eller cannabinolholdige produkter i 7 dager før opptak gjennom det siste besøket;
• Deltakeren er villig til å avstå fra anstrengende trening som starter 72 timer før innleggelse gjennom det siste besøket;
• Deltakeren er villig til å avstå fra bruk av alkohol fra 7 dager før innleggelse gjennom siste besøk;
• Deltakeren samtykker i å ikke donere blodprodukter under varigheten av studiedeltakelsen;
• Mannlige deltakere må samtykke i å ikke donere sæd i løpet av studien og i 90 dager etter siste dose.

Ekskluderingskriterier:

TRIST og SIN

• Deltakeren har tidligere registrert seg i denne studien eller har mottatt et undersøkelseslegemiddel med 3 måneder eller 5 halveringstider av stoffet, avhengig av hva som er lengst, før den første dosen av studiebehandlingen;
• Deltaker har tidligere mottatt AG-946, bortsett fra deltakere som doserer i den matede delen av mateffektgruppen;
• Deltakeren har et hjertefrekvenskorrigert QT-intervall (QTc)-intervall ved bruk av Fridericia-korreksjonsmetoden (QTcF) >450 millisekunder (ms) ved screening;
• Deltakeren har brukt reseptfrie medisiner (unntatt rutinemessige vitaminer) innen 7 dager etter første dose av studiebehandlingen, med mindre det er avtalt at det ikke er klinisk relevant;
• Deltakeren har brukt acetaminophen mer enn 2 gram (g) i en 24-timers periode opptil 48 timer før den første dosen av studiebehandlingen;
• Deltakerne har klinisk relevante resultater fra laboratorietester utenfor normalområdet;
• Deltakeren har en historie med relevant kardiovaskulær, nyre-, lever-, kronisk respiratorisk eller gastrointestinal sykdom; eller hematologiske, lymfatiske, nevrologiske, endokrine, psykiatriske, muskuloskeletale, genitourinære, immunologiske, dermatologiske eller bindevevssykdommer eller lidelser;
• Deltakeren har en historie med alvorlig psykisk sykdom, som inkluderer, men er ikke begrenset til, schizofreni, bipolar lidelse eller alvorlig depresjon;
• Deltakeren har en historie med primær malignitet, bortsett fra basalcelle- eller plateepitelkarsinomer i huden eller cervical carcinoma in situ eller andre maligniteter som har blitt behandlet kurativt og uten tegn på sykdom i minst 5 år før screening;
• Deltakeren har blitt operert innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen;
• Deltakeren har en allerede eksisterende tilstand som forstyrrer normal gastrointestinal anatomi eller motilitet, og/eller lever- og/eller nyrefunksjon som kan forstyrre absorpsjon, metabolisme og/eller utskillelse av studiebehandlingen eller har tidligere gjennomgått kolecystektomi;
• Deltakeren har systolisk blodtrykk (BP) ≥140 mm Hg eller et diastolisk blodtrykk på ≥90 mm Hg etter 10 minutters hvile ved screening eller før første dosering av studiebehandling;
• Deltakeren har medisinsk eller psykologisk tilstand som etterforskeren vurderer å være sannsynlig å forstyrre den frivilliges evne til å gi informert samtykke, samarbeide og/eller delta i studien;
• Deltakeren har en kjent allergi mot noen av hjelpestoffene eller komponentene i studiebehandlingen;
• Deltaker tester positivt for hepatitt B overflateantigen (HBsAg), hepatitt C virus (HCV) antistoff (Ab), eller human immunsviktvirus (HIV) infeksjon -1 eller -2 Ab;
• Deltakeren har donert blod, hatt blodtap på mer enn 500 milliliter (ml), eller har mottatt transfusjon av blod eller plasma innen 3 måneder før screening;
• Deltaker har en historie med ulovlig narkotikamisbruk eller alkoholisme i løpet av det siste året før screening;
• Deltakeren har konsumert mer enn 21 enheter alkohol i uken i løpet av det siste året før screening;
• Deltakeren har brukt reseptbelagte legemidler innen 2 uker eller 5 halveringstider (den som er lengst) før den første dosen av studiebehandlingen;
• Deltakeren har en positiv screening for misbruk av rusmidler eller urin-kotinin >200 nanogram per milliliter (ng/mL) ved screening eller innleggelse; eller en positiv skjerm for alkohol (via urinanalyse) ved innleggelse;
• Deltakeren kan ikke kommunisere pålitelig med etterforskeren;
• Deltakeren kan ikke eller vil sannsynligvis ikke samarbeide med kravene til studien;
• Deltakeren har forhold som, etter etterforskerens vurdering, vil gjøre frivillige uegnet for påmelding eller kan forstyrre frivillighetens deltakelse i eller fullføring av studien;
• Deltakeren har kjent glukose-6-fosfatdehydrogenase (G6PD)-mangel eller G6PD-aktivitet under den nedre grensen for normalområdet ved screeningbesøket.

Inklusjonskriterier:

SCD

• Deltakeren er en mann eller kvinne i alderen 18 til 70 år inklusive på tidspunktet for samtykke;
• Deltaker har dokumentert sigdcelleanemi;
• gitt informert samtykke før gjennomføring av protokollspesifikke screeningprosedyrer;
• Hvis deltakeren tar hydroksyurea (HU), L-glutamin og/eller crizanlizumab, må dosen(e) ha vært stabil i minst 3 måneder før den første dosen av AG-946;
• Deltakeren må starte eller fortsette å ta folsyre tilsvarende minst 0,8 milligram per dag (mg/dag) oralt i løpet av studien, med mindre etterforskeren anser inntaket av folsyre i kosten som tilstrekkelig;
• Deltakeren har tilstrekkelig organfunksjon;
• Kvinnelige deltakere som er i fertil alder, må ha negativ graviditetstest under screening;
• Kvinnelige deltakere som er i fertil alder og mannlige deltakere som har partnere som er kvinner i fertil alder, må samtykke i å være avholdende som en del av sin vanlige livsstil eller samtykke i å bruke prevensjon fra tidspunktet for informert samtykke til 28 dager for kvinner og 90 dager for menn etter siste dose av AG-946;
• Deltakeren må være villig til å følge alle studieprosedyrer under studiets varighet.

Ekskluderingskriterier:

SCD

• Deltakeren er en kandidat for potensielt kurativ behandling med benmargstransplantasjon, og for hvem deltakelse i denne studien vil forsinke eller utelukke slik definitiv behandling;
• Deltakeren har dokumentert historie med pyruvatkinase-mangel (PKD) eller røde blodceller-spesifikke former for pyruvatkinase (PKLR) mutasjon;
• Deltakeren har hatt mer enn 6 vaso-okklusiv krise (VOC) i løpet av de siste 12 månedene som krevde et sykehus, akuttmottak eller klinikkbesøk;
• Deltakeren mottar regelmessig planlagt transfusjonsterapi for røde blodlegemer (RBC), og/eller har mottatt en transfusjon i løpet av de siste 3 månedene før den første dosen av AG-946;
• Deltakeren mottar for tiden behandling med voxelotor eller et annet middel beregnet på å øke hemoglobin (Hb)-oksygenaffiniteten;

• Deltakeren har en betydelig medisinsk tilstand som gir en uakseptabel risiko for å delta i studien, og/eller som kan forvirre tolkningen av studiedataene som følger:

  1. Dårlig kontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk >150 millimeter kvikksølv (mm Hg) eller diastolisk blodtrykk >90 mm Hg) som er motstandsdyktig mot medisinsk behandling
  2. Enhver historie med kongestiv hjertesvikt; hjerteinfarkt; ustabil angina pectoris; hemorragisk, embolisk eller trombotisk slag; eller nylig venøs trombose eller lunge- eller arteriell emboli
  3. Hjerterytmeforstyrrelser vurdert som klinisk signifikante av etterforskeren
  4. QTcF >450 millisekunder (ms), med mindre det er relatert til høyre eller venstre grenblokk
  5. Klinisk symptomatisk kolelitiasis eller kolecystitt
  6. Historie om medikamentindusert kolestatisk hepatitt
  7. Jernoverskudd som er tilstrekkelig alvorlig til å resultere i en klinisk diagnose av etterforskeren av hjerte-, lever- eller bukspyttkjerteldysfunksjon
  8. Har en diagnose av en hvilken som helst annen medfødt eller ervervet blodlidelse, eller enhver annen hemolytisk prosess som definert av en positiv direkte antiglobulintest, bortsett fra mild alloimmunisering som følge av transfusjonsbehandling
  9. Positiv test for HBsAg, eller positiv test for HCV Ab med tegn på aktiv virusinfeksjon
  10. Positiv test for HIV-1 eller -2 Ab
  11. Aktiv infeksjon som krever bruk av parenterale antimikrobielle midler eller grad ≥3 i alvorlighetsgrad
  12. Diabetes mellitus anses å være under dårlig kontroll av etterforskeren eller krever >2 antidiabetika, inkludert insulin
  13. Anamnese med primær malignitet, bortsett fra kurativt behandlet ikke-melanom hudkreft, livmorhals- eller brystkarsinom in situ, prostatakreft eller annen primær svulst behandlet med kurativ hensikt, ingen kjent aktiv sykdom tilstede, og ingen behandling gitt i løpet av de siste 3 årene før screening
  14. Ustabil ekstramedullær hematopoiesis som kan utgjøre en risiko for overhengende nevrologisk kompromiss
  15. Nåværende eller nyere historie med en psykiatrisk lidelse
• Deltakeren er for tiden registrert i en annen terapeutisk klinisk studie som involverer pågående terapi med ethvert undersøkelses- eller markedsført produkt eller placebo;
• Deltakeren har vært utsatt for et hvilket som helst undersøkelsesmiddel innen 3 måneder eller 5 halveringstider av stoffet, avhengig av hva som er lengst, før den første dosen av AG-946;
• Deltakeren har vært utsatt for undersøkelsesutstyr eller invasiv prosedyre innen 3 måneder før den første dosen av AG-946;
• Deltakeren har en historie med større operasjoner innen 6 måneder etter å ha gitt informert samtykke;
• Deltakeren har tidligere hatt en benmargs- eller stamcelletransplantasjon;
• Deltakeren er for øyeblikket gravid eller ammer;
• Deltakeren har mottatt medisiner som er sterke hemmere av permeabilitet-glykoprotein (P-gp) innen 5 dager eller en tidsramme som tilsvarer 5 halveringstider (den som er lengst) før den første dosen av AG-946;
• Deltakeren har mottatt hematopoietiske stimulerende midler innen 28 dager før den første dosen av AG-946;
• Deltakeren har en kjent allergi mot noen av hjelpestoffene som finnes i AG-946.