En studie för att bedöma säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik och farmakodynamik hos AG-946 hos friska frivilliga och hos deltagare med sicklecellssjukdom

Inklusionskriterier:

SAD och GOD

• Deltagaren är en frisk man eller en kvinna i icke-fertil ålder i åldern 18 till 55 år inklusive vid tidpunkten för samtycke;
• Deltagaren kan förstå och ge informerat samtycke innan några protokollspecifika screeningprocedurer genomförs;
• Deltagaren är villig och kapabel att slutföra alla studiebedömningar och procedurer;
• Deltagaren har en kroppsvikt ≥50 kilogram (kg) och body mass index ≥18,5 och ≤32 kilogram per kvadratmeter (kg/m^2) vid screening;
• Deltagaren är vid god allmän hälsa utan kliniskt signifikanta avvikelser från det normala vid screening av medicinsk historia, fysisk undersökning, vitala tecken eller elektrokardiogram (EKG);
• Manliga deltagare måste gå med på att vara abstinenta som en del av sin vanliga livsstil eller använda preventivmedel upp till 90 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen;
• Deltagaren är icke-rökare och har inte använt nikotinhaltiga produkter på minst 3 månader före screening;
• Deltagaren är villig att avstå från koffein- eller xanteninnehållande produkter (t.ex. kaffe, te, cola, choklad) i 48 timmar före den första dosen av studiebehandlingen till 7 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen;
• Deltagaren är villig att avstå från produkter som innehåller marijuana eller cannabinol i 7 dagar före tillträde genom det sista besöket;
• Deltagaren är villig att avstå från ansträngande träning med början 72 timmar före antagning genom det sista besöket;
• Deltagaren är villig att avstå från användning av alkohol från och med 7 dagar före antagning genom sista besök;
• Deltagaren samtycker till att inte donera blodprodukter under hela studiens deltagande;
• Manliga deltagare måste gå med på att inte donera spermier under studietiden och under 90 dagar efter den sista dosen.

Exklusions kriterier:

SAD och GOD

• Deltagaren har tidigare anslutit sig till denna studie eller har fått ett prövningsläkemedel med 3 månader eller 5 halveringstider av läkemedlet, beroende på vilket som är längre, före den första dosen av studiebehandlingen;
• Deltagaren har tidigare fått AG-946, med undantag för deltagare som doserar i den utfodrade delen av mateffektgruppen;
• Deltagaren har ett hjärtfrekvenskorrigerat QT-intervall (QTc)-intervall med hjälp av Fridericia-korrigeringsmetoden (QTcF) >450 millisekunder (ms) vid screening;
• Deltagaren har använt receptfria läkemedel (exklusive rutinmässiga vitaminer) inom 7 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen, såvida inte överenskommits som inte kliniskt relevant;
• Deltagaren har använt acetaminophen mer än 2 gram (g) under en 24-timmarsperiod upp till 48 timmar före den första dosen av studiebehandlingen;
• Deltagarna har kliniskt relevanta laboratorietestresultat utanför det normala intervallet;
• Deltagaren har en historia av någon relevant kardiovaskulär, njur-, lever-, kronisk respiratorisk eller gastrointestinal sjukdom; eller hematologiska, lymfatiska, neurologiska, endokrina, psykiatriska, muskuloskeletala, genitourinära, immunologiska, dermatologiska eller bindvävssjukdomar eller sjukdomar;
• Deltagaren har en historia av allvarlig psykisk sjukdom, som inkluderar, men är inte begränsad till, schizofreni, bipolär sjukdom eller egentlig depression;
• Deltagaren har en historia av primär malignitet, förutom basalcells- eller skivepitelcancer i huden eller livmoderhalscancer in situ eller andra maligniteter som har behandlats botande och utan tecken på sjukdom under minst 5 år före screening;
• Deltagaren har opererats inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen;
• Deltagaren har ett redan existerande tillstånd som stör normal gastrointestinal anatomi eller motilitet och/eller lever- och/eller njurfunktion som kan störa absorptionen, metabolismen och/eller utsöndringen av studiebehandlingen eller som tidigare har genomgått kolecystektomi;
• Deltagaren har systoliskt blodtryck (BP) ≥140 mm Hg eller ett diastoliskt blodtryck på ≥90 mm Hg efter 10 minuters vila vid screening eller före den första dosen av studiebehandlingen;
• Deltagaren har ett medicinskt eller psykologiskt tillstånd som av utredaren bedöms sannolikt störa volontärens förmåga att ge informerat samtycke, samarbeta och/eller delta i studien;
• Deltagaren har en känd allergi mot något av hjälpämnena eller komponenterna i studiebehandlingen;
• Deltagaren testar positivt för ytantigen för hepatit B (HBsAg), antikropp för hepatit C-virus (HCV) (Ab), eller infektion med humant immunbristvirus (HIV) -1 eller -2 Ab;
• Deltagaren har donerat blod, haft blodförlust på mer än 500 milliliter (mL) eller har fått transfusion av blod eller plasma inom 3 månader före screening;
• Deltagaren har en historia av olagligt drogmissbruk eller alkoholism under det senaste året före screening;
• Deltagaren har konsumerat mer än 21 enheter alkohol i veckan under det senaste året innan screening;
• Deltagaren har använt receptbelagda läkemedel inom 2 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av studiebehandlingen;
• Deltagaren har en positiv screening för missbruk av droger eller urin-kotinin >200 nanogram per milliliter (ng/mL) vid screening eller intagning; eller en positiv screening för alkohol (via urinanalys) vid intagningen;
• Deltagaren kan inte kommunicera på ett tillförlitligt sätt med utredaren;
• Deltagaren kan inte eller kommer sannolikt inte att samarbeta med studiens krav;
• Deltagaren har några villkor som, enligt utredarens bedömning, skulle göra volontären olämplig för registrering eller kan störa volontärens deltagande i eller slutförande av studien;
• Deltagaren har känd glukos-6-fosfatdehydrogenas (G6PD)-brist eller G6PD-aktivitet under den nedre gränsen för det normala intervallet vid screeningbesöket.

Inklusionskriterier:

SCD

• Deltagare är en man eller kvinna i åldern 18 till 70 år inklusive vid tidpunkten för samtycke;
• Deltagaren har dokumenterad sicklecellanemi;
• Förutsatt informerat samtycke innan några protokollspecifika screeningförfaranden genomförs;
• Om deltagaren tar hydroxiurea (HU), L-glutamin och/eller crizanlizumab måste dosen/doserna ha varit stabila i minst 3 månader före den första dosen av AG-946;
• Deltagaren måste börja eller fortsätta att ta folsyra motsvarande minst 0,8 milligram per dag (mg/dag) oralt under hela studien, såvida inte utredaren anser att intaget av folsyra i kosten är tillräckligt;
• Deltagaren har adekvat organfunktion;
• Kvinnliga deltagare som är i fertil ålder måste ha negativt graviditetstest under screening;
• Kvinnliga deltagare som är i fertil ålder och manliga deltagare som har partners som är kvinnor i fertil ålder måste gå med på att vara abstinenta som en del av sin vanliga livsstil eller samtycka till att använda preventivmedel från tidpunkten för informerat samtycke till 28 dagar för kvinnor och 90 dagar för män efter den sista dosen av AG-946;
• Deltagaren måste vara villig att följa alla studieprocedurer under studiens varaktighet.

Exklusions kriterier:

SCD

• Deltagaren är en kandidat för potentiellt botande behandling med benmärgstransplantation, och för vilken deltagande i denna studie skulle försena eller utesluta sådan definitiv behandling;
• Deltagaren har dokumenterad historia av pyruvatkinasbrist (PKD) eller röda blodkroppsspecifika former av pyruvatkinas (PKLR) mutation;
• Deltagaren har haft mer än 6 vaso-ocklusiv kris (VOC) under de senaste 12 månaderna som krävde ett sjukhus, akutmottagning eller klinikbesök;
• Deltagaren får regelbundet schemalagd transfusionsterapi för röda blodkroppar (RBC) och/eller har fått en transfusion under de senaste 3 månaderna före den första dosen av AG-946;
• Deltagaren får för närvarande behandling med voxelotor eller något annat medel avsett att öka hemoglobin (Hb)-syreaffinitet;

• Deltagaren har ett betydande medicinskt tillstånd som ger en oacceptabel risk för att delta i studien och/eller som kan förvirra tolkningen av studiedata enligt följande:

  1. Dåligt kontrollerad hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck >150 millimeter kvicksilver (mm Hg) eller diastoliskt blodtryck >90 mm Hg) som är motståndskraftigt mot medicinsk behandling
  2. Eventuell historia av kongestiv hjärtsvikt; hjärtinfarkt; instabil angina pectoris; hemorragisk, embolisk eller trombotisk stroke; eller nyligen genomförd venös trombos eller lung- eller arteriell emboli
  3. Hjärtrytmrubbningar bedöms som kliniskt signifikanta av utredaren
  4. QTcF >450 millisekunder (ms), såvida det inte är relaterat till höger eller vänster grenblock
  5. Kliniskt symptomatisk kolelitiasis eller kolecystit
  6. Historik av läkemedelsinducerad kolestatisk hepatit
  7. Järnöverbelastning tillräckligt allvarlig för att resultera i en klinisk diagnos av utredaren av hjärt-, lever- eller bukspottkörteldysfunktion
  8. Har en diagnos på någon annan medfödd eller förvärvad blodsjukdom, eller någon annan hemolytisk process som definieras av ett positivt direkt antiglobulintest, förutom mild alloimmunisering som en konsekvens av transfusionsterapi
  9. Positivt test för HBsAg, eller positivt test för HCV Ab med tecken på aktiv virusinfektion
  10. Positivt test för HIV-1 eller -2 Ab
  11. Aktiv infektion som kräver användning av parenterala antimikrobiella medel eller grad ≥3 i svårighetsgrad
  12. Diabetes mellitus bedöms vara under dålig kontroll av utredaren eller kräver >2 antidiabetika, inklusive insulin
  13. Historik av primär malignitet, förutom kurativt behandlad icke-melanom hudcancer, livmoderhalscancer eller bröstcancer in situ, prostatacancer eller annan primär tumör behandlad med kurativ avsikt, ingen känd aktiv sjukdom närvarande och ingen behandling administrerad under de senaste 3 åren före screening
  14. Instabil extramedullär hematopoiesis som kan utgöra en risk för överhängande neurologisk kompromiss
  15. Aktuell eller ny historia av en psykiatrisk störning
• Deltagaren är för närvarande inskriven i en annan terapeutisk klinisk prövning som involverar pågående terapi med någon undersöknings- eller marknadsförd produkt eller placebo;
• Deltagaren har exponerats för något prövningsläkemedel inom 3 månader eller 5 halveringstider av läkemedlet, beroende på vilken som är längre, före den första dosen av AG-946;
• Deltagaren har exponerats för någon undersökningsenhet eller invasiv procedur inom 3 månader före den första dosen av AG-946;
• Deltagaren har en historia av större operation inom 6 månader efter att ha lämnat informerat samtycke;
• Deltagaren har tidigare genomgått en benmärgs- eller stamcellstransplantation;
• Deltagaren är för närvarande gravid eller ammar;
• Deltagaren har fått mediciner som är starka hämmare av permeabilitetsglykoprotein (P-gp) inom 5 dagar eller en tidsram som motsvarar 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av AG-946;
• Deltagaren har fått hematopoetiska stimulerande medel inom 28 dagar före den första dosen av AG-946;
• Deltagaren har en känd allergi mot något av hjälpämnena som finns i AG-946.