Um estudo para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica do AG-946 em voluntários saudáveis ​​e em participantes com doença falciforme

Critério de inclusão:

TRISTE e MAD

• O participante é um homem saudável ou uma mulher sem potencial para engravidar com idade entre 18 e 55 anos, inclusive, no momento do consentimento;
• O participante é capaz de entender e fornecer consentimento informado antes da realização de qualquer procedimento de triagem específico do protocolo;
• O participante deseja e é capaz de concluir todas as avaliações e procedimentos do estudo;
• O participante tem peso corporal ≥50 quilogramas (kg) e índice de massa corporal ≥18,5 e ≤32 quilogramas por metro quadrado (kg/m^2) na triagem;
• O participante está com boa saúde geral, sem desvios clinicamente significativos do normal no histórico médico de triagem, exame físico, sinais vitais ou eletrocardiograma (ECGs);
• Os participantes do sexo masculino devem concordar em ser abstinentes como parte de seu estilo de vida habitual ou usar contracepção até 90 dias após a última dose do tratamento do estudo;
• O participante é um não fumante e não usou produtos contendo nicotina por pelo menos 3 meses antes da triagem;
• O participante está disposto a abster-se de produtos contendo cafeína ou xanteno (por exemplo, café, chá, cola, chocolate) por 48 horas antes da primeira dose do tratamento do estudo até 7 dias após a última dose do tratamento do estudo;
• O participante está disposto a abster-se de produtos que contenham maconha ou canabinol por 7 dias antes da admissão até a visita final;
• O participante está disposto a abster-se de exercícios extenuantes começando 72 horas antes da admissão até a visita final;
• O participante está disposto a abster-se do uso de álcool a partir de 7 dias antes da admissão até a visita final;
• O participante concorda em não doar hemoderivados durante a participação no estudo;
• Os participantes do sexo masculino devem concordar em não doar esperma durante o estudo e por 90 dias após a última dose.

Critério de exclusão:

TRISTE e MAD

• O participante já se inscreveu neste estudo ou recebeu um medicamento experimental com 3 meses ou 5 meias-vidas do medicamento, o que for mais longo, antes da primeira dose do tratamento do estudo;
• O participante recebeu AG-946 anteriormente, exceto para participantes que estão administrando a porção alimentada do grupo de efeito alimentar;
• O participante tem um intervalo QT corrigido pela frequência cardíaca (QTc) usando o método de correção Fridericia (QTcF) >450 milissegundos (ms) na triagem;
• O participante usou medicação sem receita (excluindo vitaminas de rotina) dentro de 7 dias da primeira dose do tratamento do estudo, a menos que acordado como não clinicamente relevante;
• O participante usou paracetamol maior que 2 gramas (g) em qualquer período de 24 horas até 48 horas antes da primeira dose do tratamento do estudo;
• Os participantes têm resultados de exames laboratoriais de triagem clinicamente relevantes fora da faixa normal;
• O participante tem histórico de qualquer doença cardiovascular, renal, hepática, respiratória crônica ou gastrointestinal relevante; ou doenças ou distúrbios hematológicos, linfáticos, neurológicos, endócrinos, psiquiátricos, musculoesqueléticos, geniturinários, imunológicos, dermatológicos ou do tecido conjuntivo;
• O participante tem um histórico de doença mental grave, que inclui, entre outros, esquizofrenia, transtorno bipolar ou depressão maior;
• O participante tem histórico de qualquer malignidade primária, exceto carcinoma basocelular ou espinocelular da pele ou carcinoma cervical in situ ou outras malignidades que foram tratadas curativamente e sem evidência de doença por pelo menos 5 anos antes da triagem;
• O participante teve cirurgia dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo;
• O participante tem uma condição preexistente que interfere na anatomia ou motilidade gastrointestinal normal e/ou na função hepática e/ou renal que pode interferir na absorção, metabolismo e/ou excreção do tratamento do estudo ou já foi submetido a colecistectomia;
• O participante tem pressão arterial sistólica (PA) ≥140 mm Hg ou PA diastólica de ≥90 mm Hg após 10 minutos de repouso na triagem ou antes da primeira dose do tratamento do estudo;
• O participante tem uma condição médica ou psicológica considerada pelo investigador como provável que interfira na capacidade do voluntário de fornecer consentimento informado, cooperar e/ou participar do estudo;
• O participante tem alergia conhecida a qualquer um dos excipientes ou componentes do tratamento do estudo;
• Testes do participante positivos para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpo (Ab) do vírus da hepatite C (HCV) ou infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) -1 ou -2 Ab;
• O participante doou sangue, teve perda de sangue de mais de 500 mililitros (mL) ou recebeu transfusão de sangue ou plasma dentro de 3 meses antes da triagem;
• O participante tem histórico de abuso de drogas ilícitas ou alcoolismo no último 1 ano antes da triagem;
• O participante consumiu mais de 21 unidades de álcool por semana no último 1 ano antes da triagem;
• O participante usou medicamentos prescritos dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do tratamento do estudo;
• O participante tem uma triagem positiva para drogas de abuso ou cotinina urinária >200 nanogramas por mililitro (ng/mL) na triagem ou admissão; ou uma triagem positiva para álcool (via análise de urina) na admissão;
• O participante não pode se comunicar de forma confiável com o investigador;
• O participante não pode ou é improvável que coopere com os requisitos do estudo;
• O participante tem quaisquer condições que, no julgamento do investigador, tornariam o voluntário inadequado para inscrição ou poderiam interferir na participação do voluntário ou na conclusão do estudo;
• O participante tem deficiência conhecida de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) ou atividade de G6PD abaixo do limite inferior do intervalo normal na consulta de triagem.

Critério de inclusão:

SCD

• O participante é um homem ou mulher com idade entre 18 e 70 anos, inclusive, no momento do consentimento;
• O participante tem anemia falciforme documentada;
• Consentimento informado fornecido antes da realização de quaisquer procedimentos de triagem específicos do protocolo;
• Se o participante estiver tomando hidroxiureia (HU), L-glutamina e/ou crizanlizumabe, a(s) dose(s) deve(m) estar estável(is) por pelo menos 3 meses antes da primeira dose de AG-946;
• O participante deve iniciar ou continuar a tomar ácido fólico no equivalente a pelo menos 0,8 miligramas por dia (mg/dia) por via oral durante o estudo, a menos que o investigador considere a ingestão de ácido fólico adequada;
• O participante tem função de órgão adequada;
• Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter teste de gravidez negativo durante a triagem;
• Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar e participantes do sexo masculino com parceiras do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em se abster como parte de seu estilo de vida habitual ou concordar em usar métodos contraceptivos desde o momento do consentimento informado até 28 dias para mulheres e 90 dias para homens após a última dose de AG-946;
• O participante deve estar disposto a cumprir todos os procedimentos do estudo durante o estudo.

Critério de exclusão:

SCD

• O participante é candidato a tratamento potencialmente curativo com transplante de medula óssea e para quem a participação neste estudo atrasaria ou impediria tal tratamento definitivo;
• O participante tem histórico documentado de deficiência de piruvato quinase (PKD) ou forma específica de glóbulos vermelhos de mutação de piruvato quinase (PKLR);
• O participante teve mais de 6 crises vaso-oclusivas (VOCs) nos últimos 12 meses que exigiram uma visita ao hospital, pronto-socorro ou clínica;
• O participante está recebendo terapia de transfusão de glóbulos vermelhos (RBC) programada regularmente e/ou recebeu uma transfusão nos últimos 3 meses antes da primeira dose de AG-946;
• O participante está atualmente recebendo tratamento com voxelotor ou qualquer outro agente destinado a aumentar a afinidade da hemoglobina (Hb)-oxigênio;

• O participante tem uma condição médica significativa que confere um risco inaceitável à participação no estudo e/ou que pode confundir a interpretação dos dados do estudo da seguinte forma:

  1. Hipertensão mal controlada (definida como PA sistólica >150 milímetros de mercúrio (mm Hg) ou PA diastólica >90 mm Hg) refratária ao tratamento médico
  2. Qualquer história de insuficiência cardíaca congestiva; infarto do miocárdio; angina de peito instável; acidente vascular cerebral hemorrágico, embólico ou trombótico; ou trombose venosa recente ou embolia pulmonar ou arterial
  3. Arritmias cardíacas consideradas clinicamente significativas pelo investigador
  4. QTcF >450 milissegundos (ms), a menos que relacionado a bloqueio de ramo direito ou esquerdo
  5. Colelitíase clinicamente sintomática ou colecistite
  6. História de hepatite colestática induzida por drogas
  7. Sobrecarga de ferro suficientemente grave para resultar em um diagnóstico clínico pelo investigador de disfunção cardíaca, hepática ou pancreática
  8. Ter um diagnóstico de qualquer outro distúrbio sanguíneo congênito ou adquirido, ou qualquer outro processo hemolítico definido por um teste de antiglobulina direto positivo, exceto para aloimunização leve como consequência da terapia transfusional
  9. Teste positivo para HBsAg, ou teste positivo para HCV Ab com evidência de infecção viral ativa
  10. Teste positivo para HIV-1 ou -2 Ab
  11. Infecção ativa que requer o uso de agentes antimicrobianos parenterais ou Grau ≥3 em gravidade
  12. Diabetes mellitus considerado mal controlado pelo investigador ou requerendo > 2 agentes antidiabéticos, incluindo insulina
  13. História de qualquer malignidade primária, exceto para câncer de pele não melanoma tratado curativamente, carcinoma cervical ou de mama in situ, câncer de próstata ou outro tumor primário tratado com intenção curativa, nenhuma doença ativa conhecida presente e nenhum tratamento administrado durante os últimos 3 anos antes da triagem
  14. Hematopoiese extramedular instável que pode representar um risco de comprometimento neurológico iminente
  15. História atual ou recente de um transtorno psiquiátrico
• O participante está atualmente inscrito em outro ensaio clínico terapêutico envolvendo terapia em andamento com qualquer produto experimental ou comercializado ou placebo;
• O participante teve exposição a qualquer medicamento experimental dentro de 3 meses ou 5 meias-vidas do medicamento, o que for mais longo, antes da primeira dose de AG-946;
• O participante teve exposição a qualquer dispositivo experimental ou procedimento invasivo dentro de 3 meses antes da primeira dose de AG-946;
• O participante tem um histórico de cirurgia de grande porte dentro de 6 meses após fornecer o consentimento informado;
• O participante teve um transplante anterior de medula óssea ou células-tronco;
• A participante está grávida ou amamentando;
• O participante recebeu medicamentos que são fortes inibidores da glicoproteína de permeabilidade (P-gp) dentro de 5 dias ou um período de tempo equivalente a 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose de AG-946;
• O participante recebeu agentes estimulantes hematopoiéticos dentro de 28 dias antes da primeira dose de AG-946;
• O participante tem alergia conhecida a qualquer um dos excipientes encontrados no AG-946.