Studie k posouzení bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky AG-946 u zdravých dobrovolníků a u účastníků se srpkovitou anémií

Kritéria pro zařazení:

SMUTNÁ a ŠÍLENÁ

• Účastníkem je zdravý muž nebo žena nefertilního věku ve věku 18 až 55 let včetně v době udělení souhlasu;
• Účastník je schopen porozumět a poskytnout informovaný souhlas před provedením jakýchkoliv screeningových postupů specifických pro protokol;
• Účastník je ochoten a schopen dokončit všechna hodnocení a postupy studie;
• Účastník má při screeningu tělesnou hmotnost ≥50 kilogramů (kg) a index tělesné hmotnosti ≥18,5 a ≤32 kilogramů na metr čtvereční (kg/m^2);
• Účastník je v dobrém celkovém zdravotním stavu bez klinicky významných odchylek od normálu ve screeningové anamnéze, fyzikálním vyšetření, vitálních funkcích nebo elektrokardiogramu (EKG);
• Mužští účastníci musí souhlasit s abstinencí v rámci svého obvyklého životního stylu nebo s užíváním antikoncepce do 90 dnů po poslední dávce studijní léčby;
• Účastník je nekuřák a minimálně 3 měsíce před screeningem neužíval produkty obsahující nikotin;
• Účastník je ochoten zdržet se produktů obsahujících kofein nebo xanten (např. káva, čaj, cola, čokoláda) po dobu 48 hodin před první dávkou studijní léčby až do 7 dnů po poslední dávce studijní léčby;
• Účastník je ochoten zdržet se produktů obsahujících marihuanu nebo kanabinol po dobu 7 dnů před přijetím během poslední návštěvy;
• Účastník je ochoten zdržet se namáhavého cvičení začínajícího 72 hodin před přijetím až po závěrečnou návštěvu;
• Účastník je ochoten zdržet se požívání alkoholu počínaje 7 dny před přijetím až po závěrečnou návštěvu;
• Účastník souhlasí s tím, že po dobu účasti ve studii nebude darovat krevní produkty;
• Mužští účastníci musí souhlasit, že nebudou darovat sperma po dobu trvání studie a 90 dnů po poslední dávce.

Kritéria vyloučení:

SMUTNÁ a ŠÍLENÁ

• Účastník se již dříve zapsal do této studie nebo dostal hodnocený lék s 3 měsíci nebo 5 poločasy léku, podle toho, co je delší, před první dávkou studijní léčby;
• Účastník již dříve obdržel AG-946, s výjimkou účastníků, kteří dávkují ve skrmené části skupiny s efektem jídla;
• Účastník má při screeningu interval QT (QTc) korigovaný na srdeční frekvenci pomocí metody korekce Fridericia (QTcF) > 450 milisekund (ms);
• Účastník použil volně prodejnou medikaci (kromě rutinních vitamínů) do 7 dnů od první dávky studijní léčby, pokud nebylo dohodnuto, že není klinicky relevantní;
• Účastník užil acetaminofen v dávce vyšší než 2 gramy (g) v jakémkoli 24hodinovém období až do 48 hodin před první dávkou studijní léčby;
• Účastníci mají klinicky relevantní výsledky screeningových laboratorních testů mimo normální rozmezí;
• Účastník má v anamnéze jakékoli relevantní kardiovaskulární, renální, jaterní, chronické respirační nebo gastrointestinální onemocnění; nebo hematologické, lymfatické, neurologické, endokrinní, psychiatrické, muskuloskeletální, genitourinární, imunologické, dermatologické nebo onemocnění nebo poruchy pojivové tkáně;
• Účastník má v anamnéze vážné duševní onemocnění, které mimo jiné zahrnuje schizofrenii, bipolární poruchu nebo velkou depresi;
• Účastník má v anamnéze jakoukoli primární malignitu, s výjimkou bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo cervikálního karcinomu in situ nebo jiných malignit, které byly kurativním způsobem léčeny a bez známek onemocnění po dobu nejméně 5 let před screeningem;
• Účastník podstoupil operaci během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby;
• Účastník má již existující onemocnění, které narušuje normální gastrointestinální anatomii nebo motilitu a/nebo jaterní a/nebo renální funkce, které by mohly interferovat s absorpcí, metabolismem a/nebo vylučováním studijní léčby, nebo již dříve podstoupil cholecystektomii;
• Účastník má systolický krevní tlak (TK) ≥140 mm Hg nebo diastolický TK ≥90 mm Hg po 10 minutách odpočinku při screeningu nebo před první dávkou studijní léčby;
• Účastník má zdravotní nebo psychologický stav, který podle Zkoušejícího pravděpodobně narušuje schopnost dobrovolníka poskytnout informovaný souhlas, spolupracovat a/nebo se zúčastnit studie;
• Účastník má známou alergii na kteroukoli pomocnou látku nebo složku studijní léčby;
• Testy účastníka jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) (Ab) nebo infekci virem lidské imunodeficience (HIV) -1 nebo -2 Ab;
• Účastník daroval krev, měl ztrátu krve více než 500 mililitrů (ml) nebo dostal transfuzi krve nebo plazmy během 3 měsíců před screeningem;
• Účastník měl v anamnéze zneužívání nezákonných drog nebo alkoholismus během posledního 1 roku před screeningem;
• Účastník zkonzumoval více než 21 jednotek alkoholu týdně během posledního 1 roku před screeningem;
• Účastník užil léky na předpis během 2 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studijní léčby;
• Účastník má pozitivní screening na zneužívání drog nebo kotinin v moči > 200 nanogramů na mililitr (ng/ml) při screeningu nebo přijetí; nebo pozitivní screening na alkohol (pomocí analýzy moči) při přijetí;
• Účastník nemůže spolehlivě komunikovat s Vyšetřovatelem;
• Účastník nemůže nebo pravděpodobně nebude spolupracovat s požadavky studie;
• Účastník má jakékoli podmínky, které by podle úsudku zkoušejícího učinily dobrovolníka nevhodným pro zápis nebo by mohly narušit dobrovolníkovu účast ve studii nebo dokončení studie;
• Účastník má známý nedostatek glukózo-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD) nebo aktivitu G6PD pod spodní hranicí normálního rozmezí při screeningové návštěvě.

Kritéria pro zařazení:

SCD

• Účastníkem je muž nebo žena ve věku 18 až 70 let včetně v době udělení souhlasu;
• Účastník prokázal srpkovitou anémii;
• Poskytnutý informovaný souhlas před provedením jakýchkoliv screeningových postupů specifických pro protokol;
• Pokud účastník užívá hydroxymočovinu (HU), L-glutamin a/nebo crizanlizumab, dávka (dávky) musí být stabilní alespoň 3 měsíce před první dávkou AG-946;
• Účastník musí začít nebo pokračovat v užívání kyseliny listové v ekvivalentu alespoň 0,8 miligramu denně (mg/den) perorálně po dobu trvání studie, pokud zkoušející nepovažuje příjem kyseliny listové v potravě za dostatečný;
• Účastník má adekvátní orgánovou funkci;
• Účastnice, které jsou ve fertilním věku, musí mít během screeningu negativní těhotenský test;
• Ženy, které jsou v plodném věku, a mužští účastníci, kteří mají partnerky, které jsou ženy ve fertilním věku, musí souhlasit s abstinencí v rámci svého obvyklého životního stylu nebo souhlasit s užíváním antikoncepce od okamžiku poskytnutí informovaného souhlasu do 28 dnů pro ženy a 90 dny pro muže po poslední dávce AG-946;
• Účastník musí být ochoten dodržovat všechny studijní postupy po dobu trvání studie.

Kritéria vyloučení:

SCD

• Účastník je kandidátem na potenciálně kurativní léčbu transplantací kostní dřeně a pro kterého by účast v této studii zpozdila nebo znemožnila takovou definitivní léčbu;
• Účastník má zdokumentovanou historii deficience pyruvátkinázy (PKD) nebo mutace specifické formy pyruvátkinázy (PKLR) pro červené krvinky;
• Účastník měl během posledních 12 měsíců více než 6 vazookluzivních krizí (VOC), které vyžadovaly návštěvu nemocnice, pohotovosti nebo kliniky;
• Účastník dostává pravidelně plánovanou transfuzní terapii červených krvinek (RBC) a/nebo dostal transfuzi během posledních 3 měsíců před první dávkou AG-946;
• Účastník je v současné době léčen voxelotorem nebo jakýmkoli jiným prostředkem určeným ke zvýšení afinity hemoglobinu (Hb) ke kyslíku;

• Účastník má závažný zdravotní stav, který představuje nepřijatelné riziko pro účast ve studii a/nebo který by mohl zmást interpretaci údajů studie následovně:

  1. Špatně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický TK > 150 milimetrů rtuti (mm Hg) nebo diastolický TK > 90 mm Hg) refrakterní na lékařskou péči
  2. Jakákoli anamnéza městnavého srdečního selhání; infarkt myokardu; nestabilní angina pectoris; hemoragická, embolická nebo trombotická mrtvice; nebo nedávná žilní trombóza nebo plicní nebo arteriální embolie
  3. Srdeční dysrytmie hodnocené zkoušejícím jako klinicky významné
  4. QTcF >450 milisekund (ms), pokud se netýká pravého nebo levého bloku větvení
  5. Klinicky symptomatická cholelitiáza nebo cholecystitida
  6. Anamnéza cholestatické hepatitidy vyvolané léky
  7. Přetížení železem dostatečně závažné, aby vedlo ke klinické diagnóze dysfunkce srdce, jater nebo slinivky břišním vyšetřovatelem
  8. mít diagnózu jakékoli jiné vrozené nebo získané poruchy krve nebo jiného hemolytického procesu definovaného pozitivním přímým antiglobulinovým testem, s výjimkou mírné aloimunizace v důsledku transfuzní terapie
  9. Pozitivní test na HBsAg, nebo pozitivní test na HCV Ab s průkazem aktivní virové infekce
  10. Pozitivní test na HIV-1 nebo -2 Ab
  11. Aktivní infekce vyžadující použití parenterálních antimikrobiálních látek nebo stupně závažnosti ≥3
  12. Zkoušející usoudil, že diabetes mellitus je pod špatnou kontrolou nebo vyžaduje >2 antidiabetika, včetně inzulínu
  13. Anamnéza jakékoli primární malignity, s výjimkou kurativního léčeného nemelanomového kožního karcinomu, cervikálního karcinomu nebo karcinomu prsu in situ, karcinomu prostaty nebo jiného primárního nádoru léčeného s kurativním záměrem, není přítomno žádné známé aktivní onemocnění a žádná léčba nebyla podána během posledních 3 let před screeningem
  14. Nestabilní extramedulární hematopoéza, která by mohla představovat riziko bezprostředního neurologického kompromisu
  15. Současná nebo nedávná historie psychiatrické poruchy
• Účastník je v současné době zařazen do jiného terapeutického klinického hodnocení zahrnujícího pokračující léčbu jakýmkoli hodnoceným nebo prodávaným produktem nebo placebem;
• Účastník byl vystaven jakémukoli zkoumanému léku během 3 měsíců nebo 5 poločasů léku, podle toho, co je delší, před první dávkou AG-946;
• Účastník byl vystaven jakémukoli zkoumanému zařízení nebo invazivnímu postupu během 3 měsíců před první dávkou AG-946;
• Účastník má v anamnéze velký chirurgický zákrok do 6 měsíců od poskytnutí informovaného souhlasu;
• Účastník již dříve prodělal transplantaci kostní dřeně nebo kmenových buněk;
• Účastnice je v současné době těhotná nebo kojí;
• Účastník dostal léky, které jsou silnými inhibitory permeability-glykoproteinu (P-gp) během 5 dnů nebo v časovém rámci ekvivalentním 5 poločasům (podle toho, co je delší) před první dávkou AG-946;
• Účastník dostal hematopoetická stimulační činidla během 28 dnů před první dávkou AG-946;
• Účastník má známou alergii na kteroukoli pomocnou látku obsaženou v AG-946.