静脉注射免疫球蛋白治疗 Covid-19 患者：一项临床试验

新出现和重新出现的病毒对全球公共卫生构成重大威胁。 自 2019 年底以来，中国当局报告了中国武汉市的一系列人间肺炎病例，该病被指定为 2019 年冠状病毒病 (COVID-19)。 这些病例出现发热、呼吸困难等症状，被诊断为病毒性肺炎。 全基因组测序结果显示，病原体为新型冠状病毒，世界卫生组织（WHO）最初将其命名为2019-nCoV。 后来国际病毒分类委员会（ICTV）正式将该病毒命名为SARS CoV-2（国际病毒分类委员会冠状病毒研究组，2020），尽管许多病毒学家认为HCoV-19更为合适。 截至2020年2月24日，全球已向世卫组织报告79331例实验室确诊病例，其中中国77262例，死亡2595例。 此外，其他 29 个国家已确认输入性 SARS-CoV-2 感染病例，在全球范围内引起了极大的公共卫生关注。 SARS-CoV-2 是已知会导致人类疾病的第七种冠状病毒。 冠状病毒 (CoV) 是一组具有正义单链 RNA 基因组的大型包膜病毒。 先前发现的引起人类疾病的人类冠状病毒包括严重急性呼吸综合征冠状病毒 (SARS-CoV) 和中东呼吸综合征冠状病毒 (MERS-CoV)。 SARS-CoV 和 MERS-CoV 感染可导致危及生命的疾病并具有大流行的可能性。 2002-2003 年期间，SARS-CoV 最初在中国出现并迅速传播到世界其他地区，在全球造成超过 8,000 例感染和约 800 例相关死亡。 2012年，MERS-CoV首先在中东被发现，然后传播到其他国家。 截至 2019 年 11 月，全球 27 个国家共记录了 2,494 例 MERS 病例和 858 例相关死亡病例。 值得注意的是，最近仍有新的 MERS-CoV 感染人类病例的报道。 SARS-CoV 和 MERS-CoV 都是源自动物的人畜共患病原体。 详细调查表明，SARS-CoV 由果子狸传播给人类，MERS-CoV 由单峰骆驼传播给人类。 然而，SARS-CoV-2 的来源仍在调查中，但与湿动物市场有关。 没有针对 COVID-19 推荐的特定抗病毒治疗，目前也没有可用的疫苗。 治疗是对症的，氧疗是严重感染患者的主要治疗干预措施。 在氧疗难治性呼吸衰竭的情况下可能需要机械通气，而血流动力学支持对于控制感染性休克至关重要。 尽管尚未批准任何抗病毒治疗，但已经提出了几种方法，例如洛匹那韦/利托那韦（每 12 小时 400/100 毫克）、氯喹（每 12 小时 500 毫克）和羟氯喹（每 12 小时 200 毫克）。 还使用 α-干扰素（例如，每天两次通过气溶胶吸入 500 万单位）。 临床前研究表明，remdesivir (GS5734)——一种 RNA 聚合酶抑制剂，对多种 RNA 病毒（包括埃博拉病毒）具有体外活性——可有效预防和治疗 HCoV 感染。 这种药物在 MERS-CoV 感染的恒河猴模型中得到了积极的测试。 作为最大支持治疗和抗病毒药物的补充，一剂 200 mL 恢复期血浆 (CP) 来自最近康复的捐献者，其中和抗体滴度高于 1:640，被输给患者。 尽管缺乏完整的临床试验，但鉴于 COVID-19 所代表的当前公共卫生威胁的程度和性质，FDA 已根据其研究新药申请人（eINDS）豁免授予了这一临时授权。 然而，一些关于使用康复患者血浆的临床前和临床试验正在进行中，并且有一些有希望的迹象表明恢复期血浆确实可以有效对抗 SARS-CoV-2。

除了恢复期血浆外，从恢复期血浆收集物中制备的小规模免疫球蛋白浓缩物比单个单位具有更高的效力和更大的一致性。 根据流行病的进程、获得大量合适的血浆集合以及在 GMP 下生产此类产品的可用基础设施，可以长期考虑大规模生产疾病特异性免疫球蛋白浓缩物的可行性。

• 恢复期血浆可用于血清治疗，但它有更多的局限性，包括：

• 不同血型的不同血浆：如果是血浆，似乎很难将所需的血型分别安排用于血清治疗，而免疫球蛋白可以随机注射到不同血型的个体。
• 血清病和血液蛋白反应原性：只有 18% 的血浆构成被动免疫所需的免疫球蛋白。 其余部分含有对患者安全构成反应原性威胁的蛋白质。
• 剂量体积：在血浆治疗的情况下，单个患者需要 200-300 毫升血浆，具体取决于可用的康复患者数量。 而在用于病毒治疗的免疫球蛋白的情况下，每天只需要 3-5 毫升。
• 微生物污染的风险：由于血浆中大部分含有蛋白质，蛋白质更容易受到污染的风险。 很难处理血清以保持其无菌状态，而免疫球蛋白则不太容易出现无菌问题。
• 效力：浓缩的免疫球蛋白更有效，因为它显示出靶向反应。 在血浆的情况下，蛋白质部分会造成延迟反应。
• 目标人群：血浆疗法特别适用于中度至重度患者，而所有受影响的个体都可以受益于免疫球蛋白疗法，因为免疫球蛋白的剂量是可以控制的。