Intravenøse immunglobuliner til behandling af Covid-19-patienter: et klinisk forsøg

Nye og genopståede vira er en væsentlig trussel mod den globale folkesundhed. Siden slutningen af ​​2019 har de kinesiske myndigheder rapporteret en klynge af humane lungebetændelsestilfælde i Wuhan City, Kina, og sygdommen blev udpeget som coronavirus sygdom 2019 (COVID-19). Disse tilfælde viste symptomer som feber, dyspnø og blev diagnosticeret som viral lungebetændelse. Helgenomsekventeringsresultater viser, at det forårsagende middel er en ny coronavirus, som oprindeligt blev navngivet 2019-nCoV af Verdenssundhedsorganisationen (WHO). Senere udpeger International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV) officielt virussen som SARS CoV-2 (Coronaviridae Study Group of the International Committee on Taxonomy of Viruses, 2020), selvom mange virologer hævder, at HCoV-19 er mere passende. Pr. 24. februar 2020 er 79.331 laboratoriebekræftede tilfælde blevet rapporteret til WHO globalt, med 77.262 tilfælde i Kina, inklusive 2.595 dødsfald. Derudover har niogtyve andre lande bekræftet importerede tilfælde af SARS-CoV-2-infektion, hvilket giver anledning til store bekymringer for folkesundheden verden over. SARS-CoV-2 repræsenterer den syvende coronavirus, der er kendt for at forårsage menneskelig sygdom. Coronaviruss (CoV'er) er en gruppe af store og indkapslede vira med positiv sans, enkeltstrengede RNA-genomer. Tidligere identificerede humane CoV'er, der forårsager menneskelig sygdom, omfatter alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus (SARS-CoV) og Mellemøsten respiratorisk syndrom coronavirus (MERS-CoV). SARS-CoV og MERS-CoV-infektion kan resultere i livstruende sygdom og har pandemisk potentiale. I løbet af 2002-2003 dukkede SARS-CoV oprindeligt op i Kina og spredte sig hurtigt til andre dele af verden, hvilket forårsagede > 8.000 infektioner og cirka 800 relaterede dødsfald på verdensplan. I 2012 blev MERS-CoV først identificeret i Mellemøsten og derefter spredt til andre lande. Fra november 2019 er der registreret i alt 2.494 MERS-tilfælde med 858 relaterede dødsfald i 27 lande globalt. Navnlig er nye tilfælde af MERS-CoV-inficerende mennesker stadig blevet rapporteret for nylig. Både SARS-CoV og MERS-CoV er zoonotiske patogener, der stammer fra dyr. Detaljerede undersøgelser viser, at SARS-CoV overføres fra civetkatte til mennesker og MERS-CoV fra dromedarkameler til mennesker. Kilden til SARS-CoV-2 er dog stadig under undersøgelse, men knyttet til et vådt dyremarked. Der er ingen specifik antiviral behandling anbefalet til COVID-19, og der er i øjeblikket ingen vaccine tilgængelig. Behandlingen er symptomatisk, og iltbehandling repræsenterer den største behandlingsintervention for patienter med svær infektion. Mekanisk ventilation kan være nødvendig i tilfælde af respirationssvigt, der er modstandsdygtig over for iltbehandling, hvorimod hæmodynamisk støtte er afgørende for at håndtere septisk shock. Selvom ingen antivirale behandlinger er blevet godkendt, er flere tilgange blevet foreslået, såsom lopinavir/ritonavir (400/100 mg hver 12. time), chloroquin (500 mg hver 12. time) og hydroxychloroquin (200 mg hver 12. time). Alfa-interferon (f.eks. 5 millioner enheder ved aerosolindånding to gange om dagen) bruges også. Prækliniske undersøgelser tydede på, at remdesivir (GS5734) - en hæmmer af RNA-polymerase med in vitro-aktivitet mod flere RNA-vira, inklusive ebola - kunne være effektiv til både profylakse og terapi af HCoVs-infektioner. Dette lægemiddel blev positivt testet i en rhesus makak-model af MERS-CoV-infektion. En dosis på 200 ml rekonvalescent plasma (CP) afledt af nyligt genvundne donorer med de neutraliserende antistoftitre over 1:640 blev transfunderet til patienterne som et supplement til maksimal understøttende behandling og antivirale midler. På trods af manglen på afsluttede kliniske forsøg har FDA givet denne midlertidige godkendelse i henhold til sin undtagelse for Investigational New Drug Applicants (eINDS) i lyset af omfanget og arten af ​​den nuværende trussel mod folkesundheden, som COVID-19 repræsenterer. En række prækliniske og kliniske forsøg omkring brug af plasma fra patienter, der er blevet raske, er dog i gang, og der er nogle lovende tegn på, at rekonvalescent plasma faktisk kan være effektiv mod SARS-CoV-2.

Bortset fra rekonvalescerende plasma giver småskalakoncentrater af immunoglobuliner fremstillet ud fra rekonvalescerende plasmasamlinger højere styrke og større konsistens end individuelle enheder. Gennemførligheden af ​​produktion af store sygdomsspecifikke immunoglobulinkoncentrater kan overvejes på længere sigt, baseret på epidemiens forløb, adgang til et stort antal passende plasmasamlinger og den tilgængelige infrastruktur til fremstilling af sådanne produkter under GMP.

• Rekonvalescent plasma kan bruges til serumterapi, men det har yderligere begrænsninger, som omfatter:

• Separat plasma for separate blodgrupper: I tilfælde af plasma synes det vanskeligt at arrangere de nødvendige blodgrupper separat til serumbehandling, mens immunglobuliner kan injiceres tilfældigt til individer af forskellige blodgrupper.
• Serumsyge og blodproteinreaktogenitet: Kun 18% af plasma udgør immunglobuliner, der kræves til passiv immunisering. Resterende portioner indeholder proteiner, der udgør en reaktogenicitetstrussel mod patientsikkerheden.
• Dosisvolumen: I tilfælde af plasmaterapi kræves 200-300 ml plasma til en enkelt patient, hvilket afhænger af antallet af tilgængelige helbredte patienter. Mens der i tilfælde af immunglobuliner, der anvendes i virusterapi, kun kræver 3-5 ml pr. dag.
• Risiko for mikrobiel kontaminering: Da størstedelen af ​​plasma indeholder proteiner, og proteiner er mere tilbøjelige til forureningsrisiko. Det er vanskeligt at håndtere serumet for at bevare dets sterilitet, mens immunglobuliner er langt mindre tilbøjelige til sterilitetsproblemer.
• Styrke: Koncentrerede immunglobuliner er langt mere potente, da de viser målrettet respons. I tilfælde af plasma udgør proteinfraktioner en forsinket respons.
• Målgruppe: Plasmaterapi udsættes specielt for moderate til svære patienter, mens alle påvirkede individer kan drage fordel af immunoglobulinbehandling, fordi dosis af immunglobuliner kan kontrolleres.