Intraveneuze immunoglobulinen voor de behandeling van Covid-19-patiënten: een klinisch onderzoek

Opkomende en opnieuw opduikende virussen vormen een aanzienlijke bedreiging voor de wereldwijde volksgezondheid. Sinds eind 2019 hebben de Chinese autoriteiten een cluster van gevallen van longontsteking bij de mens gemeld in de stad Wuhan, China, en de ziekte werd aangewezen als coronavirusziekte 2019 (COVID-19). Deze gevallen vertoonden symptomen zoals koorts, kortademigheid en werden gediagnosticeerd als virale longontsteking. Resultaten van de sequentiebepaling van het hele genoom tonen aan dat de veroorzaker een nieuw coronavirus is, dat aanvankelijk door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) 2019-nCoV werd genoemd. Later wijst het International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV) het virus officieel aan als SARS CoV-2 (Coronaviridae Study Group of the International Committee on Taxonomy of Viruses, 2020), hoewel veel virologen beweren dat HCoV-19 geschikter is. Op 24 februari 2020 zijn er wereldwijd 79.331 door laboratoriumonderzoek bevestigde gevallen aan de WHO gemeld, met 77.262 gevallen in China, waaronder 2.595 doden. Bovendien hebben negenentwintig andere landen geïmporteerde gevallen van SARS-CoV-2-infectie bevestigd die wereldwijd tot grote bezorgdheid over de volksgezondheid leiden. SARS-CoV-2 vertegenwoordigt het zevende coronavirus waarvan bekend is dat het ziekten bij de mens veroorzaakt. Coronavirussen (CoV's) zijn een groep grote en omhulde virussen met enkelstrengs RNA-genomen met positief gevoel. Eerder geïdentificeerde menselijke CoV's die ziekten bij de mens veroorzaken, zijn onder meer het ernstige acute respiratoire syndroom coronavirus (SARS-CoV) en het Midden-Oosten respiratoir syndroom coronavirus (MERS-CoV). SARS-CoV- en MERS-CoV-infectie kan leiden tot een levensbedreigende ziekte en pandemisch potentieel hebben. In de periode 2002-2003 dook SARS-CoV voor het eerst op in China en verspreidde zich snel naar andere delen van de wereld, met wereldwijd meer dan 8.000 infecties en ongeveer 800 gerelateerde sterfgevallen tot gevolg. In 2012 werd MERS-CoV voor het eerst geïdentificeerd in het Midden-Oosten en verspreidde zich vervolgens naar andere landen. Sinds november 2019 zijn in totaal 2.494 MERS-gevallen met 858 gerelateerde sterfgevallen geregistreerd in 27 landen wereldwijd. Met name worden de laatste tijd nog steeds nieuwe gevallen gemeld van MERS-CoV die mensen infecteert. Zowel SARS-CoV als MERS-CoV zijn zoönotische pathogenen afkomstig van dieren. Gedetailleerd onderzoek wijst uit dat SARS-CoV wordt overgedragen van civetkatten op mensen en MERS-CoV van dromedarissen op mensen. De bron van SARS-CoV-2 wordt echter nog onderzocht, maar wordt in verband gebracht met een natte dierenmarkt. Er wordt geen specifieke antivirale behandeling aanbevolen voor COVID-19 en er is momenteel geen vaccin beschikbaar. De behandeling is symptomatisch en zuurstoftherapie is de belangrijkste behandelingsinterventie voor patiënten met een ernstige infectie. Mechanische beademing kan nodig zijn in gevallen van ademhalingsinsufficiëntie die ongevoelig is voor zuurstoftherapie, terwijl hemodynamische ondersteuning essentieel is voor het beheersen van septische shock. Hoewel er geen antivirale behandelingen zijn goedgekeurd, zijn er verschillende benaderingen voorgesteld, zoals lopinavir/ritonavir (400/100 mg elke 12 uur), chloroquine (500 mg elke 12 uur) en hydroxychloroquine (200 mg elke 12 uur). Alfa-interferon (bijv. 5 miljoen eenheden door tweemaal per dag aërosol in te ademen) wordt ook gebruikt. Preklinische studies suggereerden dat remdesivir (GS5734) - een remmer van RNA-polymerase met in vitro activiteit tegen meerdere RNA-virussen, waaronder Ebola - effectief zou kunnen zijn voor zowel profylaxe als therapie van HCoVs-infecties. Dit medicijn werd positief getest in een resusaapmodel van MERS-CoV-infectie. Eén dosis van 200 ml herstellend plasma (CP) afkomstig van recent herstelde donoren met neutraliserende antilichaamtiters boven 1:640 werd aan de patiënten getransfundeerd als aanvulling op maximale ondersteunende zorg en antivirale middelen. Ondanks een gebrek aan voltooide klinische onderzoeken, heeft de FDA deze tijdelijke autorisatie verleend onder haar Investigational New Drug Applicants (eINDS)-vrijstelling, in het licht van de omvang en aard van de huidige bedreiging voor de volksgezondheid die COVID-19 vertegenwoordigt. Er zijn echter een aantal preklinische en klinische onderzoeken gaande rond het gebruik van plasma van herstelde patiënten, en er zijn enkele veelbelovende tekenen dat herstellend plasma inderdaad effectief zou kunnen zijn tegen SARS-CoV-2.

Afgezien van herstellend plasma, bieden kleinschalige concentraten van immunoglobulinen, bereid uit herstellende plasmacollecties, een hogere potentie en grotere consistentie dan individuele eenheden. De haalbaarheid van de productie van grootschalige ziektespecifieke immunoglobulinenconcentraten kan voor langere termijn worden overwogen, op basis van het verloop van de epidemie, toegang tot grote aantallen geschikte plasmacollecties en de beschikbare infrastructuur voor de productie van dergelijke producten onder GMP.

• Herstellend plasma kan worden gebruikt voor serumtherapie, maar heeft nog andere beperkingen, waaronder:

• Afzonderlijk plasma voor afzonderlijke bloedgroepen: In het geval van plasma lijkt het moeilijk om de benodigde bloedgroepen apart te regelen voor serumtherapie, terwijl immunoglobulinen willekeurig kunnen worden geïnjecteerd bij individuen van verschillende bloedgroepen.
• Serumziekte en reactievermogen van bloedproteïnen: slechts 18% van het plasma bestaat uit immunoglobulinen die nodig zijn voor passieve immunisatie. Resterende delen bevatten eiwitten die een bedreiging vormen voor de veiligheid van de patiënt.
• Doseringsvolume: in het geval van plasmatherapie is 200-300 ml plasma vereist voor een enkele patiënt, afhankelijk van het aantal beschikbare herstelde patiënten. Terwijl in het geval van immunoglobulinen die bij virustherapie worden gebruikt, slechts 3-5 ml per dag nodig is.
• Risico op microbiële besmetting: aangezien het grootste deel van het plasma eiwitten bevat en eiwitten vatbaarder zijn voor besmettingsrisico. Het is moeilijk om het serum te hanteren om zijn steriliteit te behouden, terwijl immunoglobulinen veel minder vatbaar zijn voor steriliteitsproblemen.
• Kracht: Geconcentreerde immunoglobulinen zijn veel krachtiger omdat het een gerichte respons vertoont. In het geval van plasma zorgen eiwitfracties voor een vertraagde respons.
• Doelpopulatie: Plasmatherapie wordt speciaal toegepast bij matige tot ernstige patiënten, terwijl alle getroffen personen baat kunnen hebben bij immunoglobulinetherapie omdat de dosis immunoglobulinen onder controle kan worden gehouden.