Laskimonsisäiset immunoglobuliinit Covid-19-potilaiden hoitoon: kliininen tutkimus

Nousevat ja uudelleen ilmaantuvat virukset ovat merkittävä uhka maailmanlaajuiselle kansanterveydelle. Kiinan viranomaiset ovat vuoden 2019 lopusta lähtien raportoineet joukosta ihmisen keuhkokuumetapauksia Wuhan Cityssä Kiinassa, ja tauti on nimetty koronavirustaudiksi 2019 (COVID-19). Näissä tapauksissa ilmeni oireita, kuten kuumetta, hengenahdistusta, ja ne diagnosoitiin viruskeuhkokuumeeksi. Koko genomin sekvensointitulokset osoittavat, että taudinaiheuttaja on uusi koronavirus, jolle Maailman terveysjärjestö (WHO) antoi alun perin nimen 2019-nCoV. Myöhemmin Kansainvälinen virustaksonomiakomitea (ICTV) nimesi viruksen virallisesti SARS CoV-2:ksi (Coronaviridae Study Group of the International Committee on Taxonomy of Viruses, 2020), vaikka monet virologit väittävät, että HCoV-19 on sopivampi. 24.2.2020 mennessä WHO:lle on raportoitu maailmanlaajuisesti 79 331 laboratoriossa vahvistettua tapausta, joista 77 262 tapausta Kiinassa, mukaan lukien 2 595 kuolemaa. Lisäksi 29 muuta maata on vahvistanut tuotuja SARS-CoV-2-infektiotapauksia, jotka aiheuttavat suuria kansanterveyshuoleja maailmanlaajuisesti. SARS-CoV-2 on seitsemäs koronavirus, jonka tiedetään aiheuttavan ihmisten sairauksia. Koronavirukset (CoV:t) ovat joukko suuria ja vaipallisia viruksia, joilla on positiiviset yksijuosteiset RNA-genomit. Aiemmin tunnistettuja ihmisen sairauksia aiheuttavia koronavirusinfektioita ovat vakava akuutti hengitystieoireyhtymä koronavirus (SARS-CoV) ja Lähi-idän hengitystieoireyhtymän koronavirus (MERS-CoV). SARS-CoV- ja MERS-CoV-infektiot voivat johtaa hengenvaarallisiin sairauksiin ja voivat aiheuttaa pandemiaa. Vuosina 2002–2003 SARS-CoV ilmaantui alun perin Kiinassa ja levisi nopeasti muualle maailmaan aiheuttaen yli 8 000 tartuntaa ja noin 800 siihen liittyvää kuolemaa maailmanlaajuisesti. Vuonna 2012 MERS-CoV tunnistettiin ensin Lähi-idässä ja levisi sitten muihin maihin. Marraskuussa 2019 yhteensä 2 494 MERS-tapausta ja 858 siihen liittyvää kuolemaa on rekisteröity 27 maassa maailmanlaajuisesti. Erityisesti uusia ihmisiä MERS-CoV-tartunnan saaneita tapauksia raportoidaan edelleen viime aikoina. Sekä SARS-CoV että MERS-CoV ovat eläimistä peräisin olevia zoonoosipatogeenejä. Yksityiskohtaiset tutkimukset osoittavat, että SARS-CoV tarttuu sivettikissoista ihmisiin ja MERS-CoV dromedaarikameleista ihmisiin. SARS-CoV-2:n lähdettä tutkitaan kuitenkin edelleen, mutta se liittyy märkäeläinmarkkinoihin. COVID-19:lle ei suositella erityistä viruslääkitystä, eikä rokotetta ole tällä hetkellä saatavilla. Hoito on oireenmukaista, ja happihoito on tärkein hoitotoimenpide potilaille, joilla on vaikea infektio. Mekaaninen ventilaatio voi olla tarpeen hengitysvajauksessa, joka ei kestä happihoitoa, kun taas hemodynaaminen tuki on välttämätöntä septisen shokin hallinnassa. Vaikka viruslääkkeitä ei ole hyväksytty, useita lähestymistapoja on ehdotettu, kuten lopinaviiri/ritonaviiri (400/100 mg 12 tunnin välein), klorokiini (500 mg 12 tunnin välein) ja hydroksiklorokiini (200 mg 12 tunnin välein). Alfa-interferonia (esim. 5 miljoonaa yksikköä aerosoliinhalaatiolla kahdesti päivässä) käytetään myös. Prekliiniset tutkimukset viittaavat siihen, että remdesivir (GS5734) - RNA-polymeraasin estäjä, jolla on in vitro -aktiivisuutta useita RNA-viruksia, mukaan lukien Ebolaa vastaan, voisi olla tehokas sekä HCoV-infektioiden ennaltaehkäisyssä että hoidossa. Tämä lääke testattiin positiivisesti MERS-CoV-infektion reesusmakakkimallissa. Yksi 200 ml:n annos toipuvaa plasmaa (CP), joka oli peräisin äskettäin toipuneilta luovuttajilta, joiden neutraloivat vasta-ainetiitterit olivat yli 1:640, siirrettiin potilaille lisäyksenä maksimaaliseen tukihoitoon ja viruslääkkeisiin. Huolimatta loppuun suoritettujen kliinisten kokeiden puuttumisesta FDA on myöntänyt tämän väliaikaisen luvan Investigational New Drug Applicants (eINDS) -vapautuksensa perusteella COVID-19:n nykyisen kansanterveysuhan laajuuden ja luonteen perusteella. Useita prekliinisiä ja kliinisiä tutkimuksia toipuneiden potilaiden plasman käytöstä on kuitenkin meneillään, ja on olemassa lupaavia merkkejä siitä, että toipilasplasma voisi todellakin olla tehokas SARS-CoV-2:ta vastaan.

Toipilasplasman lisäksi pienimuotoiset immunoglobuliinikonsentraatit, jotka on valmistettu toipilasplasmakokoelmista, tarjoavat suuremman tehon ja konsistenssin kuin yksittäiset yksiköt. Laajamittaisten sairauksien spesifisten immunoglobuliinikonsentraattien tuotannon toteutettavuutta voidaan harkita pidemmällä aikavälillä epidemian kulun, suuren määrän sopivien plasmakokoelmien saatavuuden ja tällaisten tuotteiden valmistukseen GMP:n mukaisen infrastruktuurin perusteella.

• Toipilasplasmaa voidaan käyttää seerumihoitoon, mutta sillä on muita rajoituksia, kuten:

• Erillinen plasma eri veriryhmille: Plasman tapauksessa näyttää vaikealta järjestää tarvittavat veriryhmät erikseen seerumihoitoa varten, kun taas immunoglobuliineja voidaan ruiskuttaa satunnaisesti eri veriryhmiin kuuluville yksilöille.
• Seerumin sairaus ja veriproteiinien reaktogeenisuus: Vain 18 % plasmasta muodostaa passiiviseen immunisaatioon tarvittavia immunoglobuliineja. Loput annokset sisältävät proteiineja, jotka uhkaavat reaktogeenisyyttä potilasturvallisuudelle.
• Annostilavuus: Plasmahoidossa 200-300 ml plasmaa tarvitaan yhdelle potilaalle riippuen käytettävissä olevien toipuneiden potilaiden määrästä. Virushoidossa käytettävien immunoglobuliinien tapauksessa tarvitaan vain 3-5 ml päivässä.
• Mikrobikontaminaation riski: Koska suurin osa plasmasta sisältää proteiineja ja proteiinit ovat alttiimpia kontaminaatioriskille. Seerumia on vaikea käsitellä sen steriiliyden säilyttämiseksi, kun taas immunoglobuliinit ovat paljon vähemmän alttiita steriiliysongelmille.
• Tehokkuus: Konsentroidut immunoglobuliinit ovat paljon tehokkaampia, koska ne osoittavat kohdennettua vastetta. Plasman tapauksessa proteiinifraktiot aiheuttavat viivästyneen vasteen.
• Kohdepopulaatio: Plasmahoitoa kohdellaan erityisesti keskivaikeille tai vaikeille potilaille, kun taas kaikki sairaat henkilöt voivat hyötyä immunoglobuliinihoidosta, koska immunoglobuliinien annosta voidaan hallita.