Intravénás immunglobulinok a Covid-19-betegek kezelésére: klinikai vizsgálat

A feltörekvő és újra felbukkanó vírusok jelentős veszélyt jelentenek a globális közegészségügyre. 2019 vége óta a kínai hatóságok emberi tüdőgyulladásos esetek halmazáról számoltak be a kínai Vuhan városában, és a betegséget a 2019-es koronavírus-betegségnek (COVID-19) jelölték meg. Ezek az esetek olyan tüneteket mutattak, mint láz, nehézlégzés, és vírusos tüdőgyulladásként diagnosztizálták őket. A teljes genom szekvenálási eredmények azt mutatják, hogy a kórokozó egy új koronavírus, amelyet az Egészségügyi Világszervezet (WHO) eredetileg 2019-nCoV-nak nevez. Később a Vírusok Taxonómiájának Nemzetközi Bizottsága (ICTV) hivatalosan SARS CoV-2-nek nevezte a vírust (Coronaviridae Study Group of the International Committee on Taxonom of Viruses, 2020), bár sok virológus azt állítja, hogy a HCoV-19 megfelelőbb. 2020. február 24-ig világszerte 79 331 laboratóriumilag igazolt esetet jelentettek a WHO-nak, Kínában 77 262 esetet, köztük 2 595 halálesetet. Ezenkívül huszonkilenc ország erősítette meg a SARS-CoV-2 fertőzés importált eseteit, amelyek világszerte komoly közegészségügyi aggályokat vetnek fel. A SARS-CoV-2 a hetedik koronavírus, amelyről ismert, hogy emberi betegségeket okoz. A koronavírusok (CoV-k) nagyméretű, burokkal rendelkező vírusok csoportja, pozitív értelmű, egyszálú RNS-genomokkal. Az emberi betegségeket okozó, korábban azonosított humán CoV-k közé tartozik a súlyos akut légúti szindróma koronavírus (SARS-CoV) és a közel-keleti légúti szindróma koronavírus (MERS-CoV). A SARS-CoV és a MERS-CoV fertőzés életveszélyes betegségekhez vezethet, és járványveszélyes lehet. 2002 és 2003 között a SARS-CoV kezdetben Kínában jelent meg, és gyorsan elterjedt a világ más részein is, több mint 8000 fertőzést és hozzávetőleg 800 kapcsolódó halálesetet okozva világszerte. 2012-ben a MERS-CoV-t először a Közel-Keleten azonosították, majd más országokban is elterjedt. 2019 novemberéig a világ 27 országában összesen 2494 MERS-esetet és 858 összefüggő halálesetet regisztráltak. Nevezetesen, a közelmúltban még mindig jelentenek új, embert fertőző MERS-CoV eseteket. Mind a SARS-CoV, mind a MERS-CoV állatokból származó zoonózisos kórokozók. A részletes vizsgálatok azt mutatják, hogy a SARS-CoV cibetmacskákról emberre, a MERS-CoV dromedár tevékről pedig emberre terjed. A SARS-CoV-2 forrását azonban még mindig vizsgálják, de egy nedves állatpiachoz köthető. A COVID-19-re nem javasolt specifikus vírusellenes kezelés, és jelenleg nem áll rendelkezésre vakcina. A kezelés tüneti, és az oxigénterápia jelenti a fő kezelési beavatkozást a súlyos fertőzésben szenvedő betegeknél. Oxigénterápiára nem reagáló légzési elégtelenség esetén gépi lélegeztetésre lehet szükség, míg a hemodinamikai támogatás elengedhetetlen a szeptikus sokk kezeléséhez. Bár vírusellenes kezelést nem hagytak jóvá, számos megközelítést javasoltak, például lopinavir/ritonavir (400/100 mg 12 óránként), klorokin (500 mg 12 óránként) és hidroxiklorokin (200 mg 12 óránként). Alfa-interferont (pl. 5 millió egység aeroszolos inhalációval naponta kétszer) is használnak. A preklinikai vizsgálatok azt sugallták, hogy a remdesivir (GS5734) – az RNS-polimeráz inhibitora, amely több RNS-vírus, köztük az Ebola ellen is in vitro aktivitással rendelkezik – hatékony lehet a HCoV-fertőzések megelőzésében és kezelésében. Ezt a gyógyszert pozitívan tesztelték a MERS-CoV fertőzés rhesus makákó modelljében. Egy adag 200 ml-es, 1:640 feletti neutralizáló antitest-titerű donoroktól származó lábadozó plazmát (CP) adtak át a betegeknek a maximális szupportív kezelés és vírusellenes szerek kiegészítéseként. A befejezett klinikai vizsgálatok hiánya ellenére az FDA megadta ezt az ideiglenes engedélyt a vizsgálati új gyógyszerkérelmezők (eINDS) mentesség keretében, tekintettel a COVID-19 által jelentett jelenlegi közegészségügyi fenyegetés mértékére és természetére. Számos preklinikai és klinikai vizsgálat zajlik azonban a felépült betegek plazmájának használatával kapcsolatban, és vannak ígéretes jelek, amelyek arra utalnak, hogy a lábadozó plazma valóban hatékony lehet a SARS-CoV-2 ellen.

A lábadozó plazmán kívül a lábadozó plazmagyűjteményekből előállított, kis léptékű immunglobulinkoncentrátumok nagyobb hatékonyságot és nagyobb konzisztenciát biztosítanak, mint az egyes egységek. A betegségspecifikus immunglobulin-koncentrátumok nagy mennyiségben történő előállításának megvalósíthatósága hosszabb távon is mérlegelhető a járvány lefolyása, a nagyszámú megfelelő plazmagyűjteményhez való hozzáférés és az ilyen termékek GMP szerinti gyártásához rendelkezésre álló infrastruktúra alapján.

• A lábadozó plazma használható szérumterápiára, de további korlátai vannak, többek között:

• Külön plazma külön vércsoportokhoz: Plazma esetében nehéznek tűnik a szérumterápiához szükséges vércsoportok elkülönítése, míg az immunglobulinok véletlenszerűen adhatók különböző vércsoportú egyénekhez.
• Szérumbetegség és vérprotein-reaktogenitás: A plazma mindössze 18%-a alkotja a passzív immunizáláshoz szükséges immunglobulinokat. A fennmaradó részek olyan fehérjéket tartalmaznak, amelyek reaktogenitási veszélyt jelentenek a betegek biztonságára.
• Dózistérfogat: Plazmaterápia esetén 200-300 ml plazma szükséges egy betegnek, a felépült betegek számától függően. Míg a vírusterápiában használt immunglobulinok esetében mindössze napi 3-5 ml-re van szükség.
• Mikrobás szennyeződés kockázata: Mivel a plazma legtöbb része fehérjéket tartalmaz, és a fehérjék hajlamosabbak a fertőzés kockázatára. Nehéz kezelni a szérumot, hogy megőrizze sterilitását, míg az immunglobulinok sokkal kevésbé hajlamosak a sterilitási problémákra.
• Hatékonyság: A koncentrált immunglobulinok sokkal erősebbek, mivel célzott választ mutatnak. A plazma esetében a fehérjefrakciók késleltetett választ adnak.
• Célzott populáció: A plazmaterápiát kifejezetten közepesen súlyos és súlyos betegeknek vetik alá, míg az immunglobulin-terápia minden érintett egyén számára előnyös, mivel az immunglobulinok dózisa szabályozható.