Внутривенные иммуноглобулины для лечения пациентов с Covid-19: клиническое испытание

Новые и вновь возникающие вирусы представляют собой серьезную угрозу для глобального общественного здравоохранения. С конца 2019 года китайские власти сообщали о группе случаев пневмонии у людей в городе Ухань, Китай, и это заболевание было обозначено как коронавирусная болезнь 2019 года (COVID-19). В этих случаях проявлялись такие симптомы, как лихорадка, одышка, и им был поставлен диагноз вирусной пневмонии. Результаты полногеномного секвенирования показывают, что возбудителем является новый коронавирус, который первоначально был назван Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) 2019-nCoV. Позже Международный комитет по таксономии вирусов (ICTV) официально обозначил вирус как SARS CoV-2 (Coronaviridae Study Group of the International Committee on Taxonomy of Viruses, 2020), хотя многие вирусологи утверждают, что более подходящим является HCoV-19. По состоянию на 24 февраля 2020 г. ВОЗ сообщила о 79 331 лабораторно подтвержденном случае во всем мире, из них 77 262 случая в Китае, в том числе 2595 случаев смерти. Кроме того, двадцать девять других стран подтвердили завозные случаи инфекции SARS-CoV-2, что вызывает серьезную обеспокоенность общественного здравоохранения во всем мире. SARS-CoV-2 представляет собой седьмой коронавирус, который, как известно, вызывает заболевание человека. Коронавирусы (CoV) представляют собой группу крупных и оболочечных вирусов с положительным смыслом одноцепочечных РНК-геномов. Ранее идентифицированные человеческие CoV, вызывающие заболевание человека, включают коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV) и коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV). Инфекция SARS-CoV и MERS-CoV может привести к опасному для жизни заболеванию и иметь пандемический потенциал. В течение 2002-2003 гг. SARS-CoV первоначально появился в Китае и быстро распространился в другие части мира, вызвав более 8000 инфекций и около 800 связанных с ними смертей во всем мире. В 2012 году БВРС-КоВ впервые был выявлен на Ближнем Востоке, а затем распространился на другие страны. По состоянию на ноябрь 2019 года в 27 странах мира было зарегистрировано в общей сложности 2494 случая MERS с 858 связанными с ними смертельными исходами. Примечательно, что в последнее время все еще регистрируются новые случаи заражения людей БВРС-КоВ. И SARS-CoV, и MERS-CoV являются зоонозными патогенами, происходящими от животных. Подробные исследования показывают, что SARS-CoV передается от циветт к человеку, а MERS-CoV — от одногорбого верблюда к человеку. Однако источник SARS-CoV-2 все еще находится в стадии расследования, но связан с рынком влажных животных. Специального противовирусного лечения, рекомендованного для COVID-19, не существует, и в настоящее время нет вакцины. Лечение симптоматическое, а оксигенотерапия представляет собой основное лечебное вмешательство для пациентов с тяжелой инфекцией. Механическая вентиляция может быть необходима в случаях дыхательной недостаточности, рефрактерной к оксигенотерапии, тогда как гемодинамическая поддержка необходима для лечения септического шока. Хотя противовирусное лечение не было одобрено, было предложено несколько подходов, таких как лопинавир/ритонавир (400/100 мг каждые 12 часов), хлорохин (500 мг каждые 12 часов) и гидроксихлорохин (200 мг каждые 12 часов). Также используется альфа-интерферон (например, 5 млн ЕД в виде аэрозольных ингаляций два раза в день). Доклинические исследования показали, что ремдесивир (GS5734) — ингибитор РНК-полимеразы с активностью in vitro в отношении нескольких РНК-содержащих вирусов, включая лихорадку Эбола, — может быть эффективен как для профилактики, так и для лечения HCoV-инфекций. Этот препарат был положительно протестирован на модели инфекции MERS-CoV на макаках-резусах. Одну дозу 200 мл реконвалесцентной плазмы (КП), полученной от недавно выздоровевших доноров с титрами нейтрализующих антител выше 1:640, переливали пациентам в качестве дополнения к максимальной поддерживающей терапии и противовирусным препаратам. Несмотря на отсутствие завершенных клинических испытаний, FDA предоставило это временное разрешение в рамках исключения для заявителей на новые исследуемые лекарства (eINDS) в свете масштабов и характера текущей угрозы для общественного здравоохранения, которую представляет COVID-19. Однако в настоящее время проводится ряд доклинических и клинических испытаний плазмы выздоровевших пациентов, и есть некоторые многообещающие признаки того, что реконвалесцентная плазма действительно может быть эффективной против SARS-CoV-2.

Помимо плазмы выздоравливающих, небольшие концентраты иммуноглобулинов, приготовленные из коллекций плазмы выздоравливающих, обеспечивают более высокую активность и большую консистенцию, чем отдельные единицы. Возможность производства крупномасштабных концентратов иммуноглобулинов, специфичных для заболеваний, может рассматриваться в долгосрочной перспективе, исходя из хода эпидемии, доступа к большому количеству подходящих коллекций плазмы и имеющейся инфраструктуры для производства таких продуктов в соответствии с GMP.

• Реконвалесцентная плазма может использоваться для сывороточной терапии, но она имеет дополнительные ограничения, в том числе:

• Отдельная плазма для отдельных групп крови: в случае с плазмой трудно выделить необходимые группы крови для сывороточной терапии, в то время как иммуноглобулины можно вводить случайным образом людям с разными группами крови.
• Реактогенность сывороточной болезни и белков крови: только 18% плазмы составляют иммуноглобулины, необходимые для пассивной иммунизации. Остальные порции содержат белки, реактогенность которых представляет угрозу безопасности пациента.
• Объем дозы: в случае плазмотерапии требуется 200-300 мл плазмы на одного пациента, что зависит от количества доступных выздоровевших пациентов. В то время как в случае иммуноглобулинов, используемых в вирусной терапии, требуется всего 3-5 мл в день.
• Риск микробного заражения: поскольку большая часть плазмы содержит белки, а белки более подвержены риску заражения. Трудно обрабатывать сыворотку для поддержания ее стерильности, в то время как иммуноглобулины гораздо менее подвержены проблемам стерильности.
• Эффективность: Концентрированные иммуноглобулины гораздо более эффективны, поскольку они показывают целенаправленный ответ. В случае плазмы белковые фракции вызывают отсроченный ответ.
• Целевая популяция: Плазменная терапия проводится у пациентов со средней и тяжелой степенью тяжести, в то время как все пострадавшие могут воспользоваться терапией иммуноглобулином, поскольку дозу иммуноглобулинов можно контролировать.